99mTc-HL91肺癌乏氧显像临床价值研究
作者：古模发， 黎建军， 高剑铭， 卢献平， 叶伟军， 蒋宁一， 樊卫， 崔念基
【摘要】 【目的】 探讨乏氧组织显像剂99mTc- HL91显像对肺癌诊断价值及与放射前后肿瘤乏氧程度的改变。【方法】 选取确诊的肺癌病例41例，非肺癌病例33例为实验组和对照组。实验组于放射治疗前后1，6 h行99mTc- HL91肺癌乏氧显像并测定其T/NT比值，放疗后前后 4 h行CT+SPECT断层显像并测定T/NT比值；对照组行肺部1，6 h99mTc- HL91肺癌乏氧显像。【结果】 41例肺癌患者治疗前均可见病灶处放射性分布早期增加，血流灌注峰与邻近正常组织比较明显增加。治疗前1、6 h平面显像T/NT值分别为1.2024±0.0745，1.4659±0.0820；治疗后1、6 分别为1.0895±0.0553，1.2163±0.0694。治疗前后比较，P=0.000。对照组33例，1、6 h平面显像双肺对应感兴趣区T/NT分别为0.978±0.055和0.980±0.030。肺癌组与对照组1 h，6 hT/NT值比较，差异有显著性，P=0.000。放疗后1、6 h分别为1.0895±0.0553，1.2163±0.0694。治疗前后比较，P=0.000。放疗后1 h，低度乏氧（1.0888
【关键词】 肺癌； 乏氧显像； 锝 ；放射治疗
1 材料与方法
1.1 一般资料
实验组： 2002年1月至2005年10月，在中山大学肿瘤防治中心和中山大学附属第二就医并经病理确诊肺癌病人41例，其中男性29例，女性12例，年龄40~72岁，中位年龄46岁，平均年龄43.8岁。肺鳞癌27例，肺腺癌7例，小细胞未分化肺癌4例，不能分类的肺细胞癌3例。所有上述病人均予直加或60CO放射治疗或者予放疗+化疗综合治疗，肺癌原发灶区域野放疗剂量DT：60~70Gy左右。
对照组： 2002年1月至2005年10月，在中山大学肿瘤防治中心和中山大学附属第二医院就医的非肺癌病人33例，男性21例，女性12例，年龄40~70岁，中位年龄47岁，平均年龄44.2岁。其中健康人12例，舌癌7例，扁桃体癌2例，鼻咽癌11例，声带息肉1例，所有对照组病例均经X线胸片或胸部CT排除肺部肿瘤或转移灶。
1.2 99mTc- HL91肺肿瘤乏氧显像检查
1.2.1 显像剂 99mTc-HL (99m锝)淋洗液由原子高科广州奶站提供；HL91药盒由北京耐思达公司提供。无菌条件下将1 mL新鲜99mTc淋洗液925 MBq（25 mCi）注入HL91药盒中，完全溶解静置10 min；新华Ⅰ号滤纸/甲醇、硅胶G层析板/生理盐水双体系展开测定99mTc-HL91的标记率。99mTc-HL91的标记率均在98%以上，在室温下放置4 h标记均大于95%。
1.2.2 乏氧显像方法 显像仪器为美国GE公司生产的Hawkeye(鹰眼)SPECT系统。动态显像：静脉弹丸式注射99mTc-HL91 925MBq后同时启动机器行动态显像，采集双肺血流灌注图像，传输至eNTEGRA工作站并使用ROI（感兴趣区技术）勾画肺癌及正常组织的血流灌注曲线；平面显像：1、6 h进行，传输至eNTEGRA工作站并使用ROI技术测定T/NT比值；断层显像：4 h进行并行CT+SPECT断层显像，采集完毕，系统自动进行图像的后处理并传输至eNTEGRA工作站进行图像重建。
1.2.3 乏氧程度判断标准 肺癌99mTc-HL91阳性判断标准，以对照组T/NT值均值+1.96 SD作为阳性标准临界值：1 h阳性标准T/NT值为1.0888，6 hT/NT值为1.0898。肺癌99mTc-HL91阳性强弱判断标准：以研究组治疗前T/NT值＞均值作为强阳性标准(高度乏氧)，以研究组治疗前T/NT值≤均值作为弱阳性标准(低度乏氧)，如下：1 h弱、强阳性标准分别为：无明显乏氧：T/NT≤1.0888；低度乏氧：1.0888
1.3 统计处理
统计学处理均采用SPSS 13.0 for Windows完成， 41例肺癌患者不同时间段及41例肺癌患者治疗前、后T/NT比值之间的差异采用配对T检验及R×C表Fisher 确切概率法进行检验；肺癌患者与对照组相同时间段T/NT比值之间的差异采用方差分析。检验水准α=0.05。
2 结 果
2.1 肺癌患者99mTc-HL91显像
41例肺癌患者治疗前均可见病灶处放射性分布早期增加，血流灌注峰与邻近正常组织比较明显增加。 治疗前1、6 h平面显像T/NT值分别为1.2024±0.0745，1.4659±0.0820；治疗后1、6 h为1.0895±0.0553，1.2163±0.0694。治疗前后比较P=0.000。对照组33例，1、6 h平面显像双肺对应感兴趣区T/NT分别为0.978±0.055和0.980±0.030。对照组1 h与6 hT/NT值比较，差异无显著性。实验组（肺癌组）和对照组1，6 hT/NT比较有明显差异，P＜ 0.01。
2.2 放疗前后乏氧程度分析
1、6 h乏氧程度例数分布均有明显统计学差异（P＜ 0.05附表1）。41例肺癌病人放射前后， 1、4、6 h T/NT值变化均有明显差异（表2；图1）。41例肺癌病人治疗前后1、6 h T/NT值乏氧程度分布均有明显统计学差异（表3）,乏氧程度和疗效程度分布存在明显统计学差异，P< 0.05（表4）。
3 讨 论
3.1 肿瘤组织乏氧
临床上许多疾病尤其是恶性肿瘤的一个显著特征,乏氧的存在可导致肿瘤细胞对放射治疗和化疗的抗拒。因此，了解肿瘤组织氧水平对肿瘤治疗方案的选择，疗效及预后判断有重要意义。肿瘤乏氧分为急性和慢性乏氧，其中慢性乏氧为肿瘤内氧弥散障碍或不足所致，急性乏氧由血管变窄或阻塞致供血供氧不足。乏氧引起肿瘤对放射线的抵抗，其原因可能是：乏氧能引起早S期DNA复制的启动。当肿瘤乏氧时，促使肿瘤血管增生，从而使处于S期的细胞再氧合，引起DNA的过度复制，放射抗拒的基因合成增多，引起肿瘤对放疗的抗拒[3]。
3.2 乏氧显像研究现状
应用乏氧组织显像剂探测缺氧、缺血组织是目前放射性新药研究的一个热点，目前使用放射性核素标记的乏氧显像剂包括硝基米唑类化合物和非硝基米唑类化合物两类[4,5]。在非硝硝基米唑化合物中，HL91是一种较为理想的显像剂。其乏氧选择性和肿瘤的血流有关[6]，而且99mTc-HL91具有高渗透性和低氧化还原电位，高渗透性可使显像剂容易进入细胞内并到达线粒体，而低氧化还原电位有利于显像剂在正常细胞稳定而在乏氧细胞中被异常高浓度的还原。临床研究表明，18F－脱氧葡萄糖（FDG）确定的恶性肿瘤大部分对99mTc-HL91有摄取[7]。因此，99mTc-HL91是目前较为理想的乏氧显像剂。
3.3 99mTc-HL91在人体内的生物分布
本临床研究表明，注入99mTc-HL91后1 h其放射性浓集主要分布于肝脏，肾脏次之，膀胱明显放射性潴留，肠道中度放射性分布，肌肉及心脏、大血管轻中度放射性分布，双肺少量放射性分布，放射性分布均匀4 h肝脏、肾脏持续高分布，双肺少量放射性分布，放射性分布均匀，肌肉及心脏、大血管放射性明显清除，脑组织及骨骼组织放射性摄取较少6 h肝脏、肾脏仍持续高分布，双肺放射性分布进一步增加，放射性分布均匀，肌肉及心脏、大血管放射性清除更明显，脑组织及骨骼组织放射性摄取较少。因此，99mTc-HL91乏氧显像正常肺组织本底较低，有利于进行肺癌乏氧显像及行乏氧程度的测定。本临床研究显示41例肺癌患者治疗前均可见病灶处放射性分布早期增加，血流灌注峰与邻近正常组织比较明显增加，此可能与99mTc-HL91乏氧选择性肺癌动脉血流增加从而使其渚留较多有关。同时，对照组和肺癌组乏氧放射性浓集有显著差异。因此，应用99mTc-HL91可较为准确地了解肺癌的乏氧与否及其程度。
3.4 乏氧程度标准的判定
本组临床研究表明：根据上述乏氧程度判定标准，注入99mTc-HL91 1 h后，对照组33例均为无明显乏氧；肺癌组则无明显乏氧0例，低度乏氧18例，高度乏氧23例，各组分布有明显差异。而注入99mTc-HL91 6 h后对照组33例亦均为无明显乏氧；肺癌组则无明显乏氧0例，低度乏氧22例，高度乏氧19例，各组分布有明显差异。另外其乏氧程度和放疗疗效的关系，亦有明显差异。因此，可将上述标准作为临床判定肺癌乏氧程度的指标[8-10]。
3.5 肺癌乏氧程度和放疗疗效的关系
本组临床研究表明，41例肺癌患者放射治疗前后1、4、6 h，其T/NT值有明显差异，放疗后该值明显缩小；根据以上标准对治疗前后1、6 h，41例肺癌患者乏氧程度分布及其比例亦有明显统计学差异。这表明99mTc-HL91乏氧程度显像能较好地反映放疗前后肺癌乏氧程度的改变。肺癌（尤其是鳞状上皮癌）为对放射线中等度敏感的肿瘤，经放射治疗后，肿瘤较前缩小，肿瘤内部及周边微循环改善，乏氧细胞减少，从而乏氧程度得到改善。本组临床研究亦表明，乏氧程度的改变和肺癌放疗疗效的关系密切。本组41例肺癌放疗后乏氧程度的分布和放疗疗效存在密切等级相关。以1 h为例，低度乏氧的18例，其CR+PR比例远较23例高度乏氧者为高；放疗后6 h，亦得出相似结论。这说明99mTc关系-HL91乏氧显像，不仅和放疗疗效关系密切，而且有助于以此为依据，对放疗疗效进行预测和评估，判断其预后。
99mTc- HL91显像可作为临床评价肺癌乏氧程度的检测手段之一。而且肺癌患者放疗前后99mTc-HL91乏氧显像T/NT值分布有明显差异，其乏氧程度和放疗疗效关系密切，可作为肺癌放疗疗效预测的手段之一。
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