急性淋巴细胞白血病治疗现状
【摘要】 急性淋巴细胞白血病（ALL）是一组异质性疾病，采用策略，成人ALL初治完全缓解率已显著提高，但预后仍不理想。ALL患者可能的高危因素的确定，有助于预测治疗结局并指导整体治疗策略的制订。联合化疗结合造血干细胞移植，单克隆抗体及分子靶向治疗有望进一步改善ALL疗效。
【关键词】 急性淋巴细胞白血病；预后因素；治疗；成人
急性淋巴细胞白血病（ acute lymphoblastic leukemia, ALL）是一组生物学及预后不同的异质性疾病。近20年来随诊断技术（特别是分子生物学技术）的提高，临床上根据细胞表型和遗传学特征做出诊断,识别预后不同的亚型；通过对临床预后因素判断认识的提高和化疗方案的改进，使ALL治疗效果得以稳步改善；根据其危险度调整治疗策略,使治疗更加个体化和高效低毒。ALL治疗进展主要体现在临床预后因素判断认识的提高和化疗方案的改进。
1 预示临床预后的因素
早年主要根据回顾性研究资料，观察生物学指标和临床特征来预测临床预后。近20年，随分子生物学研究和治疗方法改进，部分评估预后的指标已取消，如男性患者预后不良的观点已被推翻。目前对预示临床预后的因素有了更全面的了解，特别是从临床特征、细胞遗传学、免疫表型和基因表达方面指标的研究。
1.1 临床特征 早在20世纪80年代就观察发现成人年龄愈大、白血病细胞计数愈高，则预后越差。近几年研究发现，老年ALL患者其白血病细胞具有不同于年轻患者的一些生物学特征,如：CD34和经典多药耐药蛋白P糖蛋白（P-gp）常高表达。最重要的是细胞遗传学特征不同,t（9;22）异常患者比例高达35%～50%,其白血病细胞对化疗药物敏感性减低,易出现耐药。60岁以上患者诱导化疗完全缓解（CR）率仅35%～55%,中位生存期3～14个月。初诊时高白细胞计数 T-ALL>100×109/L,B-ALL>30×109/L的患者预后不良［1］。
1.2 白血病细胞遗传学 白血病细胞的原发性遗传学异常对预后有着重要意义。在前B-ALL中，超二倍体（每个白血病细胞含大于50条染色体）和携带TEL-AML 1融合基因的t（12;21）提示预后良好，这些类型占儿童病例的50%，但占成人病例的10% ；亚二倍体（每个白血病细胞少于45条染色体）出现在不到2%的儿童或成人病例中，提示预后不良；低亚二倍体（33至39条染色体）或近单倍体（23至29条染色体）亚型预后更差。此外，t（4；11）易位形成的MLL-AF4融合基因及t（9；22）易位形成的BCR-ABL融合基因也提示预后不佳。MLL-AF4融合基因在约50%的婴儿病例、2%的儿童病例及5%～6%的成人病例中出现。患者年龄越大，BCR-ABL融合基因出现率愈高：在儿童病例中占3%、成人病例中占20%、大于50岁的老年病例中阳性率超过50%［2］。
1.3 免疫表型特征 Vitale等［3］对成人T-ALL患者进行了分析,其中pro-T、pre-T、cortical-T、mature-T-ALL患者分别占4%、47%、39%和10%,结果表明cortical-T和mature-T患者CR率（91%）显著高于pro-T和pre-T-ALL患者（56%）。此外,CD34阳性患者CR率显著低于阴性患者（54% vs 84%,P=0.009）。因此,原始细胞处于早期阶段（pro-T、pre-T-ALL）及伴有造血干、祖细胞抗原CD34表达是成人T-ALL难治的高危因素。最近,Gleissner等［4］在2408例B-ALL中发现70例（2.2%） CD10阴性的pre-B-ALL,其中82%的患者MLL-AF4融合基因或MLL基因重排阳性,尽管这类患者CR率可达83%,但缓解期仅为141天。
1.4 整体基因表达模式 整体基因表达谱能够从新的层面显示ALL的病理特征并且识别新的治疗靶位。几项研究已证实某些特殊亚型白血病拥有特异的基因表达模式。Tafuri等［5］评价了多药耐药（MDR1）基因MDR1表达对成人ALL治疗结局的影响。认为MDR1可能仅为成人ALL难治的高危因素而与复发无关。Chiaretti等［6］通过研究发现,高表达白细胞介素-8（IL-8）基因在难治性T-ALL有高表达。LALA-94（法国成人ALL临床试验协作组）研究［7］发现HOX11L2或SIL-TAL1阳性的患者复发率较其他患者高（83%、82% vs 48%;P=0.05）。关于基因修饰，Roman-Gomez等［8］发现癌症相关基因（CDH1,p73,p16,p15,p57,NES-1,DKK-3,CDH13,p14,TMS-1,APAF-1,DAPK,PARKIN,LATS-1,PTEN）的启动子超甲基化是影响ALL患者长期生存的高危因素。蛋白ZAP-70是Syk蛋白家族的成员。有研究［9］发现ZAP-70的表达与ALL的复发相关,并且在T-ALL、E2A/PBX1阳性的B-ALL及pre-B中均有ZAP-70高表达（P<0.0001）。
1.5 治疗的早期反应 对治疗的反应反映了白血病细胞的遗传学和宿主的药代动力学及药物遗传学，其预后意义比目前任何生物学或临床特征更强。在初期诱导缓解治疗中、末期微小残留病（MRD）水平小于0.01%的患者预后极佳相反，诱导缓解治疗结束时MRD达1%以上、或在随后治疗期MRD达0.1%以上的病人则非常容易复发［2］。
2 治疗策略
近20年来随诊断技术及对预后因素认识的提高，导致治疗方案依其表型、基因型和危险度而制订。各类型白血病患者，特异性治疗方案有所不同，均强调诱导缓解治疗后给予强化治疗和维持治疗，以消除残留的白血病。大大改善了病人的生存质量，延长了生存期。20世纪50年代前ALL患者仅能存活数月，70年代单剂化疗使ALL存活率为20%，80年代采用多药联合及颅脑预防性照射使ALL存活率达50%。目前儿童pre-B-ALL完全缓解（CR）率98％，5年长期无病生存（EFS）率达80％。但成人（>15岁）临床疗效不及儿童，CR率70％～90％，EFS仅为30％～40％。目前主要的治疗策略如下。
2.1 化疗
2.1.1 诱导治疗 成人急淋强化诱导通常包括4～5种代表性药物，如VCR、DNA、Pred、CTX、L-Asp等。Welborn［10］提出以大剂量阿糖胞苷（Ara-C）为基础联合抗生素类抗肿瘤药,如去甲氧柔红霉素（IDA）或安丫啶（AMSA）或米托蒽醌（MTZ）的方案CR率较高,分别为56%、68%和73%。但缓解期均不超过6个月。环磷酰胺（CTX）为ALL治疗中的常见药物,与VAD方案联合可显著提高疗效。Kantarjian等［11］用hyper-CVAD方案治疗成人ALL,其中难治复发病例为27%,总体CR率92%,难治复发病例的5年持续CR率为10%。加用高分次给药的CTX后,CR率和生存率较原来的VAD方案明显提高。
2.1.2 对中枢神经系统（CNS）等“庇护所”进行预防治疗 CNS预防通常采用鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）加全身大剂量MTX或脊髓放疗。
2.1.3 缓解后治疗 包括巩固、强化治疗及维持治疗。以与诱导治疗相似药物再加上抗代谢药物行缓解后巩固治疗，晚期强化治疗包括自体HSCT。维持治疗传统上一般进行1～3年，周期逐渐延长，选用的药物包括6-MP和MTX，并且常每月加用一次VCR和强的松。
2.1.4 治疗新药
2.1.4.1 第二代酪氨酸激酶抑制剂 如AMN107和BMS35483对伊马替尼耐药的Ph染色体阳性ALL有治疗作用。
2.1.4.2 单克隆抗体 （1）美罗华（Rituximab，CD20的单抗）：CD20在50％common/pre-B中表达，肿瘤细胞的阳性率>20%。MD Anderson已把美罗华列入治疗CD20＋ALL患者的一线hyperCVAD方案中。（2）CD52单抗（Alemtuzumab）：69％ALL幼稚细胞表达CD52，阳性率>10%。其单抗被批准用于B-CLL的治疗。
2.1.4.3 核苷类似物 （1）克罗拉滨（clofarabine）：系第二代核苷类似物。该药为核苷酸还原酶的强抑制剂,还可增加Ara-C三磷酸积聚,从而增加Ara-C的抗白血病效应。Ⅱ期临床研究［12］报道克罗拉滨单药对复发难治成人ALL有一定疗效。（2）奈拉滨（Nelarabine）［11］是系9-β-D-阿糖鸟嘌呤（ Ara-G）的可溶性前体药物，为脱氧鸟苷的Ara-C类似物。对儿童和成人难治或复发T-ALL有效，对B-ALL效果差。
2.1.4.4 脂质体药物 脂质体剂型可以增加原型药物的剂量，肿瘤细胞的摄取增加，半衰期延长，但神经或心脏毒性没有增加。脂质体柔红霉素（DNX）：Russo等［13］采用DNX替代传统的柔红霉素（DNR）治疗成人ALL患者,90%取得CR。
2.1.4.5 其他 近年来，作为合成化学药物的一个重要分支-西佛碱（Schiff Base）类化合物的合成与研究一直十分活跃。早在70年代，据西方学者报道，某些Schiff bases具有一定的抗癌活性，与金属离子作用所生成的化合物的抗癌活性更佳［14］。我国徐世平研究组在对抗癌和癌前病变治疗药物研究中，合成了一系列以碳碳双键桥联的取代苯和杂环（吲哚［15～17］和香豆素［16～18］）为母核的西佛碱衍生物，并发现一些化合物有较好的抗癌活性。卓仁嘻等［19］也研究了含杂氮硅三环的Schiff bases化合物的抗肿瘤活性。日本的Kato，Shozo研究发现，杂氮硅三环形成的Schiff bases类化合物具有较强的杀菌和抗肿瘤活性。这在化学合成药物中，可能发现新的高效低毒化疗药物。
2.2 造血干细胞移植（HSCT）
2.2.1 CR1 从处于CR1期的患者中分辨出高复发风险者,并采取积极的措施。法国LALA-94研究［20］报道表明对有供体的CR1期高危成人ALL患者应积极进行异基因移植（allo-HSCT）,无供体高危患者行自体移植（auto-HSCT）并不优于化疗。
2.2.2 原发性耐药 诱导化疗未获缓解的成人ALL患者采用挽救化疗即使能达到CR,缓解期多维持不长,大部分在短期内复发。因此这类患者最好选择HSCT。Grigg等［21］的研究表明近1/4原发诱导失败的患者可通过allo-HSCT获得长期无病生存。
2.3 分子靶向治疗 分子技术的促使与ALL发病机理相关的基因得以发现,从而促进了针对这些基因及其表达蛋白的分子靶向药物的开发。
2.3.1 甲磺酸伊马替尼（格列卫） 格列卫（STI571）是BCR-ABL的选择性抑制剂,治疗Ph+ALL有效。日本JALSG研究组［22］报道的Ⅱ期研究结果表明格列卫联合化疗可显著提高Ph+ALL患者的CR率。
2.3.2 CEP-701 FLT-3受体在伴MLL重排的ALL和超二倍体ALL中过度表达。CEP-701为FLT-3激酶受体抑制剂,是吲哚咔唑衍生性口服药,对野生及突变型FLT-3的磷酸化均有抑制作用。Brown等［23］发现CEP-701诱导细胞凋亡的能力在FLT-3高表达的细胞株中强于低表达者（凋亡率74% vs 8%）,对有MLL重排、超二倍体核型及FLT-3突变株的作用尤为显著,提示CEP-701可有效抑制FLT-3介导的白血病细胞的生存。3 前景
虽然近年对ALL治疗的研究取得了一些进展，但成人ALL预后仍不理想，长期生存率仍较低，大多数患者死于难治/复发。ALL的治疗策略中强调年龄分层和免疫亚型,其背景是白血病分子生物学和细胞遗传学上的差异。老年患者应注意白血病分子生物学以及个体状况的差异,使治疗更加个体化和高效低毒。ALL治疗的前景依赖于从分子水平上揭示发病机理和阐明宿主药物遗传学因素。
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