Ghrelin对消化功能的影响
【摘要】 Ghrelin是一种生长激素促分泌剂受体的内源性配体，目前最新的研究表明，它除了可以刺激生长激素及促肾上腺皮质激素释放外，还具有调节胃肠分泌、运动等功能，本文就Ghrelin对消化系统的调节作用作一综述。
【关键词】 Ghrelin；胃动素；胃肠动力
Ghrelin是生长激素促分泌物质受体(growth hormone secretagogue receptor,GHS-R)的内源性配体,最早由Kojima等［1］从大鼠胃黏膜细胞分离、纯化而得。Ghrelin不仅能有效促进生长激素(GH)分泌,还在摄食，促进胃酸分泌，促进胃动力，保护胃黏膜等方面表现出多样性的调节作用。
1 Ghrelin的结构与分布
Ghrelin是由28个氨基酸组成的小分子多肽，它有两种形式：Ghrelin-28和des-Gln14-ghrelin［2］。des-Gln14-ghrelin生物活性与Ghrelin相同，第14位上是谷氨酰胺。Ghrelin N端第3位丝氨酸残基上的n-辛酰基（n-octanoyl group）对生物活性具有重要作用［3］。人和大鼠的Ghrelin在进化上高度保守，仅11位和12位上相差两个氨基酸。Ghrelin在胃肠道和中枢系统都有分布，由胃黏膜内分泌细胞（主要为X/A样细胞）分泌，在小肠、肾脏、下丘脑、胰脏、心脏、卵巢及胎盘等处有少量分泌，通过内分泌或旁分泌形式作用于受体，在局部发挥作用。
2 Ghrelin的生物学作用
Ghrelin的生物学作用十分广泛，可调节GH、催乳素、肾上腺素等多种激素释放，维持体内激素平衡；促进摄食，减少脂肪利用，影响能量代谢；调节血流动力，降低平均动脉压，增加心脏指数和心搏出量；调节胃动力和胃酸分泌，发挥胃黏膜保护作用；抑制肿瘤细胞增殖［4］。
3 Ghrelin与摄食的关系
Ghrelin可刺激进食的作用在一系列的相关研究中被证实。Wren等［5］发现:无论中央还是外周给药,Ghrelin均可有效提高自由进食大鼠的进食量。抗生长素免疫球蛋白G可明显抑制食欲,神经肽(NPY)及大鼠相关蛋白(AGRP)的抗体或拮抗剂可阻断Ghrelin的促进食欲的作用。给大鼠脑室内或外周注射Ghrelin后使摄食增加,并与脑室内注射NPY产生的作用相似［6］。在下丘脑食欲中枢的含NPY神经元和含AGRP 神经元均可表达GHS-RmRNA,在弓状核的含AGRP神经元还可以表达NPYmRNA。给NPY基因敲除大鼠中枢注射Ghrelin仍引起摄食增加,说明Ghrelin促进摄食作用不依赖于NPY的存在,也不通过GH发挥作用,很可能是通过AGRP来调控摄食行为。还有研究发现,给雏鸡脑室内注射Ghrelin可以抑制其食物的摄入,并呈剂量依赖性［7］ ,推测Ghrelin的作用机制可能有种族差异。
4 Ghrelin促进胃酸分泌
Ghrelin的结构与胃动素类似［8］,呈剂量依赖性增强胃肠道活动,增加胃酸分泌。给大鼠静脉注射Ghrelin(0.8～20mg/kg)，20min后,胃酸分泌达到高峰,50min时基本恢复,产生的最大效应相当于组胺(3mg/kg)刺激的胃酸分泌。该作用可以被阿托品或双侧颈迷走神经节切除所阻断,但是不能被组织胺受体H2-R拮抗剂(法莫替丁)阻断［9］,表明Ghrelin通过作用于中枢神经系统而调节胃酸的分泌。给小鼠脑室内注射Ghrelin,引起小鼠剂量依赖性的胃酸分泌增加,切断迷走神经或给予阿托品后,可阻断Ghrelin引起的胃酸分泌增多［10］,显示Ghrelin对胃肠道的作用并不依赖于GH的释放,可能通过与周围和(或)中枢GHS-R结合,兴奋迷走神经而发挥作用。
5 Ghrelin对胃动力的作用
5.1 Ghrelin与胃动素 在Kojima发现Ghrelin的同时,Tomassetto等［11］也发现了同样的氨基酸序列,由于它的初始结构、氨基酸序列与胃动素相似,所以Ghrelin又被称为胃动素相关肽(MTL RP)。Ghrelin和胃动素不仅结构相似,而且两者受体序列有44%一致,在跨膜区相同序列达到87%,并且均为G蛋白偶联受体。Ghrelin与胃动素表现出许多相同的作用:刺激食欲;刺激生长激素的释放;促进胃排空、增强胃动力。但是它们也有很多区别,其两者的药效基团完全不同。不同种属胃动素的分子结构存在很大差异性,而Ghrelin种属间的结构差异性却很小,人类和小鼠Ghrelin只有两个氨基酸残基不同［12］。
5.2 Ghrelin对胃肠动力的调节 Masuda等［13］描述了小鼠静脉内注射Ghrelin所出现的胃的收缩反应。阿托品和迷走神经切断术可以阻断这种效应。Asakawa等［14］观察到腹膜内或心室内给予Ghrelin可以使大鼠摄食后1h和2h的食物残留量减少,这表明Ghrelin可以加快胃排空。Trudel等［15］研究发现Ghrelin可以显著增强小鼠的胃排空,可以使胃术后肠梗阻得到恢复,并可加强小肠的转运,但对结肠没有作用。Depoortere［16］研究表明Ghrelin和Ghrelin激动剂、生长激素释放肽6(GHRP-6)可以加快小鼠和大鼠的胃排空。Ghrelin的刺激作用较GHRP-6更强,且Ghrelin的作用呈剂量依赖性。Ghrelin及GHRP-6通过兴奋肠神经系统的胆碱能神经和迷走神经,促进乙酰胆碱的释放,加快胃排空。
6 Ghrelin的保护胃黏膜作用
研究表明,外源性Ghrelin可以剂量依赖性地减轻急性胃损伤。表现为胃黏膜血流增加，胃黏膜TNF-α减少，因此可以认为，Ghrelin在胃黏膜暴露于乙醇后表达增加，表现了强大的胃保护作用，这个过程至少部分是由PG介导的抗炎活性［17］,也有报道认为由内源性一氧化氮释放介导，并要求感觉神经的完整性［18］。对大鼠的免疫组织化学研究发现，持续的胃动脉灌注生长抑素能剂量和时间依赖性的抑制Ghrelin的分泌［19］。血浆Ghrelin水平与血清胃蛋白酶原I(PGI)和PGI／II比率有很好的相关性。黏膜萎缩范围增加时，血浆Ghrelin水平下降，因而其可作为慢性萎缩性胃炎的潜在的非侵入性的标志［20］,对蒙古沙鼠的研究表明，感染幽门螺旋杆菌后，其胃内和血浆内的Ghrelin合成动力学发生了改变［21］。
总之，Ghrelin是一种内源性生长激素释放肽，近年来的研究已对其对消化功能的影响有了较为广泛的认识，而Ghrelin的具体作用机制、调节方式、受体的种类及分布等问题还有待于进一步阐明。这将为胃肠动力疾病、消化性溃疡、萎缩性胃炎、胰腺炎、消化系统肿瘤等的开辟新的前景。
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