抽动秽语综合症遗传学研究进展
【关键词】 抽动秽语综合症；遗传学；研究进展
抽动秽语综合症（Gilles de la Tourette’s syndrome，GTS）是一种复杂的、慢性神经精神障碍，多起病于儿童期，以多种运动和发声抽动为主要临床表现，是抽动障碍中症状最重、预后不佳的一种。其患病率男性多于女性，常伴有强迫、多动等行为和情绪障碍。近年来的流行病学资料显示GTS在学龄儿童中的患病率可以达到1.0%～4.0%。尽管GTS被法国神经病学家Georges Gilles de la Tourette命名有一个世纪之久，但抽动秽语综合症的病因至今尚不十分明了，目前相对比较一致的观点认为以下因素可以影响GTS的发生：遗传易感性，围生期危险因素如低出生体重、缺氧等，严重的社会压力或者应激，共病的影响，反复出现的和自动免疫相关链球菌感染，药物使用不当等。对GTS病因学的研究近年来主要集中在分子生物学方面，作者通过复习近年来关于GTS的遗传学研究，对GTS遗传学进展综述如下。
1 家系、双生子、寄养子研究
首例GTS患者在1825年被发现，Gorge Gilles de la Tourette在1885年发表了最早关于GTS的，GTS的命名也因此而来，Tourette在文献中提到本病具有家族聚集性。在以后一个多世纪的研究中，有许多资料证实了GTS的家族性［1］。近10年的研究中，有6篇文献涉及到GTS家系问题，5篇来自欧美，1篇来自日本，所有6篇文献均采用结构式回顾研究来收集先证者及其家系情况，所有的研究也都采用了当时最先进的诊断手段和方法来检查先证者和家属，5篇欧美文献的结果也极为类似，在亲属中GTS的患病率在9.8％～15％之间，而抽动障碍的比例在15％～20％之间，这些数据明显要高于抽动障碍在一般人群中/对照组的患病率。日本的研究结果显示要明显低于欧美人群，矫正年龄后一级亲属中GTS或者慢性抽动的发生率分别在2.0％～12.0％之间，这些数据可能暗示日本人群相对于欧美人群来说，GGTS的病因学和临床现象学可能有很大的区别。在人群进行GTS的家系研究中资料和研究方法很完善的不是很多，其中黄颐等在2000年的研究采用标准化定式检查提纲对127个家系进行了调查，发现GTS先证者一、二级亲属中GTS和抽动障碍的患病率明显增高，提示GTS具有明显的家族聚集性，并且发现来自父系和母系亲源传递的差异和GTS的表型差异有关。
寄养子方面的研究很少，Shapiro等研究了22例寄养的GTS先证者，用家族史研究法没有发现寄养亲属中存在抽动家族史，而641例抽动患者的家族史，发现35％左右的GTS患者一级亲属中有抽动症状，二者的显著差异表明了GTS的遗传学发病基础。
2 遗传模式
传统观念一直认为GTS是一类罕见的常染色体显性遗传病，在研究方法上也理应符合我们惯用的遗传连锁研究分析，但是很多新的研究已经对此提出了疑问。一些分离研究提示GTS的遗传模式不同于以往人们认为的那样，但是研究结果不一，有的研究支持单个主要位点遗传（a single major locus），一些研究认为应该是常染色体显性遗传伴外显不全的模式，还有一些研究认为符合多基因遗传加环境影响的模式，甚至有人提出杂合子疾病基因的外显度低于纯合子的模式。
分离分析（Segregation analyses）是医学遗传学上经典的分析方法，主要通过家系调查对基因的分离行为进行遗传学分析，借助隔离分析可以确定某一性状或遗传病的遗传方式。已经有一些隔离分析用于GTS家系研究，但是仅仅只有一项研究和人们预测GTS的主基因遗传模式是一致的。3项研究认为GTS遗传模式符合常染色体显性遗传，而另外3项研究认为GTS遗传模式是不完全外显［2］，另外Walkup等还观察到了多基因遗传的背景。这些研究认为超过一半的患者遗传模式和主基因效应有关。与先前研究大不相同的是Seuchter等在108个家系中调查未发现有任何依据提示GTS遗传符合孟德尔遗传模式，值得注意的是在这些家系中GTS的再显危险率和其它研究结果类似。因此，想搞清楚为什么这么多分离研究的结果不一致是很难的，虽然如此，大多数研究还是认为GTS的遗传背景中有很多证据可以证明主基因在GTS表型中的重要作用。
3 基因组扫描(Genome Scan)和基因作图（Gene mapping）
谈到GTS遗传学研究必然会提到GTS协会国际遗传协会（Tourette syndrome association international consortium for genetics，GTSAICG），GTSAICG是一个基于GTS遗传学研究的国际性民间团体组织，在GTS的遗传学研究上GTSAICG充分利用其病材来源丰富、国际协作方便和资金充裕的优势，为揭示GTS遗传学机制发挥了重要的作用。在已经进行的GTS基因组扫描研究中，大部分研究来自于这个团体。1999年GTSAICG进行的一个大样本、多协作的同胞对基因组扫描结果提示在4 q和8 p很可能有GTS致病基因的存在。Zhang等人（2002）在对同卵同胞均患GTS的家系关联研究中，通过不同分析方法发现在3个染色体区域存在等位基因共享，这3个区域分别是4 q34～35、535.2?35.3和17 q25，其中一个区域(4 q34～35)和Marker D4S1625位置很近，也就是由GTSAICG早先收集的大家系基因的两个区域之一［3］，这两个区域被认为是最有可能的致病基因。
2004年的一项最新的基因组扫描是Curtis等人完成的［4］，Curtisa等人分析了一个大的家谱，包含有35个成员患GTS，还有14个有慢性复合抽动，用连锁分析发现Marker D5S2050 and D5S400 和慢性复合抽动（Chronic multiple tics，CMT）的LOD值＝2.9，D10S591 and D10S189 和GTS、CMT的LOD值＝1.9，D13S217 and D13S171和GTS的LOD值＝2.7。作者认为在这个家谱中有不止一个易感位点，尽管这些位点还没有最后确定，建议以后能在这些位点中定位和制作GTS的致病基因图谱。
4 连锁分析和关联分析(Linkage Analysis and Association Studies)
以往对GTS的遗传学分离分析提示GTS的遗传模式可能是单纯的常染色体显性基因遗传，因此最初的连锁研究往往集中在大量的多子女家系，几乎所有的连锁研究都是在GTSAICG的共同协作下完成的，最后对31个多后代的家系进行了观察研究，扫描了数目超过800遗传标记，结果并没有发现多少有力的证据说明和GTS之间存在连锁，那么我们可以这样假设：假如GTS是同质性的，从分离分析得到的遗传模式是准确的，以及所有的慢性抽动和GTS有关，那么大约95％的人类基因组已经被认为和GTS无直接关系。
不幸的是在以往多年的研究中，连锁分析并没有找到GTS的确切致病基因，连锁研究的累计资料结果也不是很令人满意，各研究结果中所涉及的可能疾病相关位点现在至少包括23各染色体中的11个（2，3，4，5，7，8，9，11，17，18和19），如果GTS是显性遗传，那么通过使用多种标记物进行的研究已经把人类基因组中的80％～90％的基因排除掉，即使GTS的致病基因隐藏在剩下的10％左右的基因内，那么有关GTS的发病机制中部分假设也可能是错误的。由于研究结论不令人鼓舞，GTSAICG进行了一项包含76个家系（有110个同胞对）的同胞配对研究，其中父母至少有一个无病的家庭才可以进入研究，76个家系中，64个家庭有2个受累儿童，10个家庭有3个受累同胞，余下2个家庭的分别有4个和5个受累同胞，如此大样本和核心家系研究的结果提示在5q和4p有可能发现与GTS有关的致病基因。Yuan等（1997）进行的一项基因组扫描研究中，平均10cm密度一个Marker，单因素方差分析D4S1625和D8S1106的最大似然值（Maximum likelihood score，MLS）分别为2.38和2.09，另外12个其它的MLS值在1.0～2.0之间，多重分析发现2个区域的MLS值在2.0或者更高，一个是在4号染色体上，D4S1625的3cM末端着丝粒附近区域，顶端MLS值在2.3，另外一个是在8号染色体上，在Marker D8S1106,D8S1145和D8S136之间移动的两个部位的MLS值达到2.0。还有一项基因组扫描研究是Simonic和其同事们完成的，GTS样本来自于欧洲血统的南非人群，关联分析结果提示分别在染色体2 p11，8 q22和11 q23～24上的D2S139，GATA28F12和D11S1377与GTS存在连锁，研究结果还进一步认为在2号和8号染色体的Marker和GTS存在连锁。第三个基因组扫描研究是Barr等（1999）对7个多后代GTS家系中进行的，在这项研究中，有2个区域(19p13.3和5p13～q11.2)被认为很有可能取得突破，其中最让人瞩目的是19号染色体上的Marker，在这个区域作者认为取得了重要的数据，为GTS的连锁研究提供了依据。Simonic等（1998）在法裔加拿大家族中利用Markers进行的一项连锁研究结果提示11q23的D11S1377点LOD达到3.24，其研究方法采用的是多参数连锁分析，值得注意的是在一个欧裔南非人群中这个Marker显示和GTS之间存在连锁不平衡。
数量性状位点分析（Quantitative Trait Loci Analysis，QTL）和单核苷酸多态性SNP分析（single nucleotide polymorphism，SNP）进一步丰富和了关联和连锁分析的方法。SNP是人类基因组中最常见的遗传多态，在遗传学研究的很多方面具有重要的作用，作为一种遗传多态，SNP具有分布广泛、数量众多、易于批量检测等优点，目前比较好的SNP检测方法有EST比较法、基因组序列比较法等，Paschou等（2004）对96个GTS家系进行了SNPs分析，结果发现在25个SNPs中3个和GTS关联，Paschou认为17q25可以作为GTS的一个重要候选区域［5］。
从上面所述可以看出对GTS的基因组扫描研究不是很多，得出的结论也不是很统一，在以后GTS遗传学研究中，有必要采用足够大的家系进行基因组扫描，早日发现GTS的致病区域，推动GTS分子遗传学和学研究。
5 候选基因研究
迄今为止，已有很多报道了对GTS候选基因的研究，但是大多数位点的结果是阴性，基于人们对候选基因的研究是从GTS一般的遗传模式出发，所以这样的结果难免让人失望。第一个候选基因研究是Comings等人在1991年报道的，文献认为多巴胺D2受体（DRD2）的A1等位基因和GTS相关联，并且和GTS的病情严重程度有关。随后一系列有关GTS候选基因的研究报告先后面世，这些文献大多是连锁或者关联研究，未发现DRD2和GTS之间存在连锁，有很多研究对涉及GTS病因的相关基因进行了研究，很多结果没有发现突破之处，其中包括多巴胺受体DRD1、DRD2、DRD3、DRD5、多巴胺转运蛋白基因DAT、5?羟色胺（5?HT）受体基因、5?HT转运子基因、COMT基因、去甲肾上腺素（NE）转运体基因以及甘氨酸受体的α1亚型［6］等。 由于目前比较公认的一个假说是GTS的病因和多巴胺系统的缺陷有关系，多巴胺受体基因成为人们研究的重点对象，在以往的研究中，涉及多巴胺系统中与GTS有关系的候选基因有DRD2、DRD3、DRD4、DRD5等以及络胺酸羟化酶、多巴胺B羟化酶、络胺酸加氧酶、COMT、多巴胺运载基因等，其中最为引人注目的是DRD4基因，已经有多项研究发现DRD4基因7R位点在GTS中存在传递不平衡，但也有研究认为DRD4和GTS并无连锁关系，但与行为、ADHD、OCD等的关系让人们仍然对其和GTS的关系抱有很大的希望，因为行为障碍、ADHD和OCD在GTS中的共病现象非常突出，以至于人们会因为他们之间的复杂关系而影响到他们的诊断和鉴别诊断。在其他涉及的候选基因还有5?HT6?7、5?HT运载基因、5?HT1A基因、色胺酸加氧酶、甘胺酸受体以及NE有关的基因，但阳性结果甚少。Gade（1998）等研究了X染色体连锁的MAOA，发现MAOA基因和GTS行为表现型之间有显著相关，但这一基因位点进一步的作用机制仍未明了［7］。
在对DA系统基因进行研究的同时，也有不少研究者试图从别和DA相关的角度揭示GTS的遗传机制。肾上腺素能系统一直作为GTS的一个特殊候选基因得到重视，称其为特殊是因为在GTS的临床治疗学上可乐定和胍法辛有着良好的疗效［8］，可乐定和胍法辛是肾上腺素能α受体激动剂，可以刺激α2受体，刺激突触前α2受体可以减少NE向突触间隙的释放，因此设想肾上腺素能系统的失调和GTS的发生有关。Chun和GTSAGC等（2003）利用以前的基因组扫描结果，在某些有可能产生阳性结果的区域进行进一步的研究，又考虑到肾上腺素能受体激动剂可乐定和胍法辛可以减轻GTS的临床症状，他们确定了2个候选基因：肾上腺素能受体α1C（1A）（ADRα1C）?定位于8 p；肾上腺素能α2A（ADRα2A）?定位于10 q。对113个核心家系（总共202例GTS）进行TDT分析后不支持ADRα2A、ADRα1C基因和GTS之间存在连锁不平衡。Comings等（1999）还曾经对274例GTS进行ADRα2A（adrenergic α2A）、ADRα2C（adrenergic α2C）和DβH基因检测，回归分析显示那些有学习困难史、ADHD评分高的GTS患者上述基因频率高，Comings认为在NE基因和GTS中的ADHD、LD有某种关联。
对GTS的遗传病因的阐明不仅有助于我们认识精神障碍和相关疾患的病因机制，且GTS和OCD、ADHD等通常发生于儿童发育时期，GTS的致病基因也涉及大脑的发育，对GTS的遗传学研究可以帮助我们更好的理解中枢神经系统的发育和生长过程，理解和DA系统紊乱相关疾病的神经病理机制，如精神分裂症、帕金森氏病等。另外通过GTS遗传学研究的进一步深入，我们可以为研究新的治疗药物、方法，也许有一天我们可以利用基因治疗来治疗GTS，治疗GTS的手段会随着对其发病机制的探索而越来越多！
【文献】
［1］ Eapen V，Pauls DL，Robertson MM.Evidence for autosomal dominant transmission in Tourette’s syndrome?United Kingdom Cohort Study［J］.Br J Psychiatry，1993，162：593
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［4］ D.Curtisa P，Brettb AM，Dearlovec A，et al.Gurlingd Genome scan of Tourette syndrome in a single large pedigree shows some support for linkage to regions of chromo?somes 5，10 and 13［J］. Psychiatric Genetics，2004，14：83
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