腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗淤胆型病毒性肝炎的疗效观察
病毒性肝炎合并肝内重度胆汁淤积是目前肝病的难题之一。加速黄疸消退、防治肝纤维化也是改善本病的关键。为探索其临床有效治疗方法，作者以腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗肝内胆汁淤积性病毒性肝炎的结果报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
2003年2月至2005年8月收住急性淤胆型肝炎和慢性淤胆型肝炎患者132例，随机分为治疗组和对照组，每组各66例。治疗组：男51例，女15例；年龄18～68岁，平均39.5岁；急性淤胆型病毒性肝炎39例、慢性淤胆型病毒性肝炎27例；甲型肝炎3例、乙型肝炎53例、丙型肝炎4例、戊型肝炎6例；对照组：男52例，女14例；年龄17～66岁，平均38.2岁；急性淤胆型病毒性肝炎40例、慢性淤胆型病毒性肝炎26例；甲型肝炎3例、乙型肝炎53例、丙型肝炎3例、戊型肝炎7例；诊断标准符合病毒性肝炎防治方案［１］。两组病例的性别、年龄、病程、主要症状、体征及实验室检测结果等各项指标均有可比性。
1.2 方法
治疗组用腺苷蛋氨酸冻干粉针剂1000mg加入5%葡萄糖液250ml中静脉滴注，1次/d，熊去氧胆酸200mg，2次/d口服，疗程均为4周。对照组采用门冬氨酸钾镁针剂30ml加入5%葡萄糖液250ml中静脉滴注，1次/d，疗程4周。两组均配合应用能量合剂、14—氨基酸、维生素等，不加用其他退黄降酶作用为主的药物。治疗后每日观察症状、体征，并分别于2、4周复查肝功能，观察丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、血清总胆红素（STB）、血清结合胆红素（SCB）、总胆汁酸（TBA）等。
1.3 疗效评定
各项症状以消失和明显好转为有效；肝肿大以回缩为有效，以此症状和体征改善的有效率；对皮肤瘙痒，肝肿大进行组间有效率的比较；观察治疗前后肝功能的变化，进行组间降幅（均值）及复常率的比较。
1.4 统计学处理
率的比较用χ2检验，均值比较为t检验。
2 结果
2.1 症状、体征及疗效
急性淤胆型肝炎中：两组治疗4周后乏力、纳差、腹胀、恶心、呕吐及肝区痛等症状均消失。对皮肤瘙痒有效率分别为治疗组87.18%（34/39），对照组57.5%（23/40）；两组比较差异有显著性（χ2 = 8.65，P＜0.05）。 肝消肿有效率治疗组79.49%（31/39），对照组55%（22/40）；两组比较差异有显著性（χ2 =5.37，P＜0.05）。慢性淤胆型肝炎中：两组治疗4周后乏力、腹胀、恶心、呕吐、肝区痛等症状均基本消失；对皮肤瘙痒的有效率治疗组92.59%（25/27），对照组53.85%（14/26），两组比较差异有显著性（χ2 =10.22，P＜0.05）。肝消肿有效率治疗组62.96%（17/27），对照组34.62%（9/26），两组比较差异显著（χ2 = 4.24，P＜0.05）。
2.2 肝功能疗效
治疗组ALT、AST、STB、SCB、TBA的降幅明显高于对照组。急性淤胆型肝炎和慢性淤胆型肝炎治疗前后肝功能变化见表1、2。表1 急性淤胆型病毒性肝炎肝功能疗效比较（略）表2 慢性淤胆型病毒性肝炎肝功能疗效比较（略）
2.3 副反应
治疗中未发现腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸有明显不良反应。
3 讨论
腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷蛋氨酸酶作用下产生的一种化合物；它在体内转甲基和转硫基起着关键作用。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应促进硫化产物的合成得以解毒。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。体内缺乏腺苷蛋氨酸，势必影响肝细胞处理胆红素的能力而造成肝内胆汁淤积和肝细胞损伤。因此补充腺苷蛋氨酸可以克服淤胆型肝炎时腺苷蛋氨酸合成酶活性降低所致的代谢障碍，有助于机体防止胆汁郁积的产生［２］。
肿瘤坏死因子（TNF）作为一种重要的细胞介质，既参与机体防御、内环境及免疫稳定等生理过程，也可以作为感染、炎症和损伤的病理因子，在病毒性肝炎肝细胞坏死中起重要作用［３］。腺苷蛋氨酸的作用除了维护肝细胞膜的结构与功能外，还可能与对抗TNF的作用有密切关系。应用腺苷蛋氨酸可抑制TNFα的表达，从而降低血清TNF水平，减轻肝内胆汁淤积和肝细胞损害的程度［４］。
熊去氧胆酸（UDCA）在正常人体的含量比总胆汁酸（4%）还低，是通过肠道细菌对初级胆酸—鹅去氧胆酸的7-β差向异构作用而形成，使之较鹅去氧胆酸及其他胆汁酸更具亲水性。在肝内胆汁淤积时，内源性疏水性胆汁酸，包括鹅去氧胆酸、去氧胆酸和石胆酸在肝细胞及胆酸池中潴留，以致损伤肝细胞和小胆管上皮细胞。有学者提出UDCA在淤胆时表现出来的肝细胞保护作用在于它的亲水性；由于其表面活性弱，因此分裂、溶解膜质的倾向性很弱，能稳定被疏水性胆汁酸结合的肝细胞膜，拮抗其细胞毒作用。肝内胆汁淤积在病理生理上表现为肝细胞功能性的胆汁排泌障碍，体内胆汁酸和胆汁其他成分潴留，从而使肝细胞膜结构和膜的流动性发生改变，使其表面的Na+-K+ ATP酶活力下降。而UDCA具有利胆作用，口服后肝细胞分泌的UDCA增多，通过增加胆汁酸的分泌刺激胆汁流量，改变胆汁酸成分，使肝细胞膜表现Na+-K+ ATP酶活力增强［５］。UDCA既能增加胆酸依赖性胆汁流，又能增加非胆酸依赖性的胆汁流，冲洗毛细胆管，溶解胆酸，这在淤胆型肝炎治疗中所起作用是不可忽视的。有学者研究发现，肝内胆汁淤积能使肝细胞膜及胞浆内的MHCI 型抗原表达迅速增加，使细胞毒性T淋巴细胞识别和杀伤范围增加，因此肝内胆汁淤积时肝细胞更易受到免疫破坏。有学者发现IFNr是诱导MHCI型抗原表达增加的重要淋巴因子，白介素2能激活细胞毒性T淋巴细胞。UDCA能抑制IFNr和白细胞介素2的活性，故能抑制肝细胞膜上MHCI型抗原的表达和细胞毒性T淋巴细胞的活性，减少肝细胞的免疫损伤。
腺苷蛋氨酸和UDCA无明显的毒副反应，其安全性和耐受性较好。在治疗淤胆型病毒性肝炎时，腺苷蛋氨酸联合UDCA是目前临床上较为理想的治疗方法。
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1 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订. 病毒性肝炎防治方案，中华传染病杂志，2001，(2):58.
2 Chawla RK, Bonkovsky HL, Calambos JT. Biochemistry and pharmacology of S-adenosylmethionine and rationale for its use in liver disease. Drugs, 1990,40:98～110.
3 张定凤，任红，郭树华，等.肿瘤坏死因子在病毒性肝炎肝坏死中的作用及其防护，中华医学杂志，1990,70:438.
4 Watson WH, Zhao Y, Chawla RK, S-adenosylmethionine attenuates the lipopolysaccharide-induced expression of the gene for tuomour necrosis factor alpha. Biochen J, 1999,342:21～25.
5 Duerksen DR, Van Aerde JE, Gramtich L. Intravenous ursodeoxycholic acid reuces cholestasis in parenterally fed newborn piglets. Gastroenterology, 1996, 111:111～117.
