动静脉联合溶栓治疗急性脑梗死疗效观察
作者：赖春梅 鲁国建 金国兴 董芬 马黎
急性脑梗死的溶栓是国际公认的经临床试验证实的唯一有效的药物治疗方法。静脉溶栓简便易行，但时间窗短，血管再通率低；动脉溶栓由于需要额外的血管造影和机器操作时间可能延误溶栓治疗的最佳时间窗。作者自2004至2006年应用重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)静脉溶栓和动静脉联合溶栓治疗急性脑梗死各20例，并将两者的疗效及安全性进行比较，现报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
急性脑梗死患者40例，均符合第四届全国脑血管病学术会议制定的诊断标准，按入院顺序，结合患者的承受能力及自愿原则，随机选取动静脉联合溶栓组(治疗组)和静脉溶栓组(对照组)各20例。治疗组：男12例，女8例；年龄41～78岁，平均60.1岁；前循环梗塞12例、后循环梗塞8例；伴高血压14例，糖尿病5例，冠心病6例；对照组：男11例，女9例；年龄42～80岁，平均62.3岁；前循环梗塞13例，后循环梗塞7例；伴高血压15例，糖尿病6例，冠心病5例。2组患者的年龄、性别比例、既往史、伴发病评分和初始神经功能评分均无统计学差异（P>0.05）。(1)入选标准：①发病＜6h的初次脑梗死；②头颅CT检查排除脑出血或低密度影像,但陈旧性腔梗未遗留神经功能缺损体征仍可入选；③瘫痪肢体肌力≤Ⅲ°；④年龄<80岁；⑤本人或家属签署知情同意书；(2)排除标准：①溶栓治疗前临床症状已明显改善；②全身活动性出血，血小板计数<60×109/L；③颅内动脉瘤，动静脉畸形，颅内肿瘤及可疑蛛网膜下腔出血；④近6个月内有脑出血及颅内、脊柱等外科手术者；⑤严重心功能不全、糖尿病性出血性视网膜病变及肝肾功能不全；⑥妊娠；⑦正在使用肝素等抗凝治疗；⑧收缩压<100mmHg，疑为血液动力学机制所致脑梗死，或收缩压≥180mmHg，舒张压≥110 mmHg（经降压处理后）。
1.2 方法
(1)用药方法：治疗组：先按0.6mg/kg体重静脉rtPA（爱通立：Actilyse 德国Boehringer Ingelheim公司生产）用量，先用10％静脉推注，余量在60min内滴完；随后行DSA检查，造影中若发现闭塞血管，则在X线电视监视下将微导管超选择送到闭塞动脉栓子近端，根据血管栓塞的部位及闭塞程度,将rtPA 5～10mg溶于20ml生理盐水内，20～30min内缓慢注完。15min后复查造影，若未达到血管再通要求，则追加rtPA10mg。再次血管造影，不论再通与否，均不再追加溶栓药。溶栓结束拔出导引导管与导管鞘，穿刺部位压迫15～20min，“8”字绷带包扎。次日头颅CT检查，若无颅内出血，予以肠溶阿斯匹林300mg/d口服，10d后改为维持量75mg/d。对照组：应用rtPA按0.85mg/kg的剂量进行静脉溶栓，先用10％静脉推注，余量在60min内滴完。肠溶阿斯匹林用法同动静脉联合溶栓组。降低颅内压，改善脑循环及脑保护剂的治疗，2组相同；(2)实验室及影像学检查：①治疗前、后24h及1周头颅CT；②治疗前、后1、3、7d检查凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（KPTT）、纤维蛋白原、血小板计数及大便隐血试验；③治疗前、后7、14d血、尿常规，肝肾功能检查；(3)疗效评定：2组患者均于治疗前、后2、24h、7、21d各按欧洲脑卒中临床神经缺损评分标准（ESS）评分1次，发病3个月时用Barthel指数评定生活质量。临床治愈：ESS积分>96分，Barthel指数100分，可正常上班或参加劳动者；显效：ESS积分>85分，Barthel指数>90分，生活可以自理者；有效：ESS积分>50分，Barthel指数>70分，治疗后病情有明显进步者；无效：ESS积分<50分，Barthel指数<70分，治疗后病情无明显改善或恶化者；(4)血管再通的影像评价：采用改良心肌梗死分级标准（TIMI），评估动脉溶栓血管再通和血栓溶解情况。Grade 0：无血流再通；Grade 1：闭塞动脉部分显现，闭塞动脉远端无血流再通；Grade 2：闭塞动脉远端血流再通，但所有血管显影延迟；Grade 3：闭塞动脉远端血流再通充分，＜50％血管；Grade 4：闭塞动脉远端血流再通充分，＞50％血管。
1.4 不良事件
如发生颅内出血或其它系统出血，心肺并发症等均应随时记录发生时间、严重程度、处理经过及最后结局。
1.5 统计学方法
临床神经功能缺损评分用均数±标准差（x±s）表示，组间比较行t检验；计数资料进行χ2分析。
2 结果
2.1 疗效观察
2组患者治疗前、后24h、21d ESS比较见表1。从表1可以看出，治疗组ESS分值在溶栓后24h内迅速上升，与对照组比较有显著差异（P<0.05）。2组患者发病3个月时疗效见表2。 治疗组临床治愈率明显优于对照组（p<0.05）。治疗组中，卒中发作至静脉给药平均时间为4h10min，卒中发作至动脉给药时间平均为5h10min。 表1 两组ESS积分比较（略）表2 两组发病3个月时疗效比较（略）
2.2 血管再通情况
治疗组20例中，0.6mg/kg rtPA静脉给药后，DSA检查发现有血管闭塞12 例（其中大脑中动脉5例，大脑前动脉2例，颈内动脉2例，椎－基底动脉3例），其中1例合并颈内动脉重度狭窄，2例合并大脑中动脉狭窄。经超选择rtPA动脉给药后，获再通8例，再通率达80％。此8例中，TIMI 4级4例，TIMI 3级2例，TIMI 2级1例，TIMI 1级1例。
2.3 并发症
组继发症状性颅内出血4例，颅内出血发生率为20％，死亡1例；对照组发生症状性颅内出血6例，颅内出血发生率为30％，继发全身性出血1例、死亡1例。
3 讨论
急性脑梗死以其高发病率、高病死率、高致残率、高复发率，极大地危害着人类的健康，其发病机制与心肌梗死一样，均是血栓堵塞血管所致。只有尽早溶解血栓，再通闭塞的脑血管，及时恢复供血，才有可能挽救缺血脑组织，避免缺血脑组织的坏死。现有的溶栓剂主要有链激酶（SK），尿激酶（UK）和rtPA。SK、UK为非选择性纤维蛋白溶解剂，血浆中的纤溶酶原亦被激活，造成全身抗凝溶栓状态，易引起出血并发症。rtPA对血栓内纤溶酶原亲和力强，具有特异性局部溶栓作用，而对血循环中的纤溶酶原亲和力小，全身纤溶作用不明显，因此如患者条件许可，应作为首选的溶栓用药。美国国立卫生研究院于1995年报道的rtPA双盲、随机对照试验结果证实，急性脑梗死发病＜3h静脉应用rtPA，可明显改善3个月的结局［1］。2002年国家“九五”攻关项目组完成的多中心随机、双盲、安慰剂对照研究也初步证实尿激酶静脉溶栓治疗发病＜6h的急性脑梗死有效［2］。但静脉溶栓有其局限性：（1）时间窗较短,仅约1％～2％的急性卒中患者能接受这种治疗［3］；（2）血管再通率相对较低（30％～40％）；（3）治疗过程缺乏血管影像学的依据。
动脉溶栓可分为区域性和超选择性动脉内溶栓。区域性动脉内溶栓是采用经皮穿刺借助导管将溶栓剂输注至病变所在的大血管内，如颈内动脉、椎基动脉内，由于溶栓药很少抵达血流缓慢或接近血流停止的闭塞血管，因此能到达治疗靶点的药物浓度较小，仅适用于颅内外大血管栓塞或血栓形成［４，５］。随着血管内治疗技术的，为了达到有效溶栓而又不引起出血并发症，经微导丝导引将微导管直接插至血栓部位的超选择性动脉内溶栓已成为一种趋势［6］。
本组资料提示动静脉联合溶栓用于发病6h内的急性脑梗死，是有效且比较安全的。动静脉联合溶栓治疗优势在于及时的静脉溶栓，缩短了给药时间，延长了动脉溶栓的时间窗，联合动脉溶栓又提高血管再通率，促进临床预后的改善。动脉内溶栓的另一个优点是通过溶栓前后的脑血管造影能够判断患者是否存在颅内外血管的狭窄，有助于进一步实施支架成形术消除血管狭窄，预防再次血栓栓塞。因此，动静脉联合溶栓可能是今后治疗急性脑梗死的最佳选择。
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1 The National Institute of Neurological Disorders and Strole rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.N Engl J Med,1995,333(24):1581～1587.
2 国家"九五"攻关课题协作组.急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗.中华神经科杂志，2002，35（4）：210～213.
3 Hacke W,Brott T,Caplan L,et al.Thrombolysis in acute ischemic strole:controlled trials and clinical experience.Neurology,1999,35:3～14.
4 Ernst R, Pancioli A, Tomsick T, et al. Combined intravenous and intra-arterial recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke.Stroke，2000，31(11):2552～2557.
5 Lewandowski CA, Frankel M, Tomsick TA,et al. Combined intravenous and intra arterial rtPA versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke. Stroke， 1999，30(12):2598～2605.
6 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.N Engl J Med，1995，333:1581～1587.
