亚临床型甲状腺功能亢进症
【关键词】 甲状腺
亚临床型甲状腺功能亢进症（Subclinical Hyperthyroidism，亚甲亢），目前认为是一种或多种基础疾病进展的表现，诊断依赖实验室结果，它是指促甲状腺素（TSH）低于正常范围，而血清游离甲状腺素（FT4）与游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）或三碘甲状腺原氨酸(T3)水平在正常参考范围内。随着我国人口日益老龄化，提高对亚甲亢的认识十分重要，作者就此作一综述。
1 流行病学、病因学和定义
据美国第三次全国健康及营养状况调查（NHANES3）［１］显示：亚甲亢的人群患病率约为2%，其中TSH<0.1mIU/L的人群患病率为0.7％。亚甲亢的患病率在女性、黑人、高龄、低碘摄入人群中更常见。亚甲亢是由内源性甲状腺素过量产生和外源性甲状腺素过量使用引起，其中最常见的病因是早期Graves'病，使用左旋甲状腺素（L-T4）的群体中普遍存在亚甲亢，患病率约14％～21％［2，3］。
血清TSH正常参考值为0.45～4.5mIU/L，美国内分泌协会［2］将亚甲亢定义为：血清TSH<0.45mIU/L， FT4和T3浓度在正常参考范围内，并排除以下疾病引起的TSH降低：（1）甲亢治疗期、正常妊娠、各种非甲状腺疾病（包括正常甲状腺病态综合征）。（2）使用多巴胺、糖皮质激素、或多巴酚丁胺治疗。（3）垂体或下丘脑功能障碍（包括神经性厌食）。
2 临床表现
为易和以往比较，美国内分泌协会根据TSH升高值将亚甲亢分为2级： TSH 0.1～0.45mIU/L和TSH<0.1mIU/L。未治疗的亚甲亢在心脏、骨骼及神经精神系统等方面有存在或潜在危害，可进展成甲亢（关联程度见表1）。表1 亚甲亢和可能临床情况及治疗收益的关联程度（略）
2.1 心功能不全、心律失常和心血管不良事件
(1)心功能不全和心律失常（房颤除外）：Mercuro等［4］发现在长期应用L-T4治疗导致TSH受抑制的个体中，室间隔和左室后壁厚度增加，运动耐量、最大氧耗量、运动峰值和厌氧阈值均下降，但适应了L-T4治疗剂量后，心功能改变会恢复正常。Biondi等［5］应用多普勒超声心动仪发现内源性亚甲亢和外源性亚甲亢患者存在心率增快、左心室肥厚、心脏收缩力增强，而对舒张功能障碍影响表现为等容舒张时间延长、E/A比值下降和房性心律失常。心率变异（HRV）可较敏感地反映心脏自主神经病变，Petretta等［6］用动态心电图（Holter）检测亚甲亢患者HRV的时域和频域指标时，发现正常对照组大于亚甲亢组和甲亢组，差异有显著性，表明亚甲亢早期心脏迷走神经调节功能受损害，并认为只有出现甲亢才会引起心脏收缩功能改变，亚甲亢仅影响心脏舒张功能。但也有认为和正常对照组比较，亚甲亢人群在心超下出现的心功能改变幅度小且无临床意义［2］。(2)房颤：目前多数研究认为，亚甲亢是引起房颤的比较肯定的危险因素，亚甲亢患者房颤发生率达12.7%，接近甲亢的13.8%［2，7］，TSH<0.4mIU/L患者的房颤风险增加了5倍［7］，另外高龄、有长期亚甲亢病史（特别是TSH水平长期 <0.1mIU/L）、长期L-T4治疗史均可能会增加房颤的发病风险倍数。Cetinarslan等［8］发现亚甲亢患者心电图中P波持续时间和最大、最小P波差距增大，可以预测房颤发生的危险性增加。（３）其他心血管不良事件及亚甲亢治疗对心血管的影响：一项为期十年的研究中发现［9］，和正常对照人群比较，60岁以上TSH<0.05 mIU/L的内源性亚甲亢患者心血管意外增加了2.2倍，病死率增加了3倍，并在后续的第1个五年中存在确切的生存劣势。而Hefand［3］认为，存在基础疾病的患者并不适合上述结论。最近Cappola等［10］一项前瞻性队列研究显示：亚甲亢患者的房颤发病率显著高于甲状腺功能正常组外，在随访期间的冠心病、脑血管病、心血管病死亡及死亡发生率和正常对照组比较并无差异；研究同时支持老年患者即使TSH仅有轻度下降也应该接受治疗,以降低房颤发生危险；但该研究不支持对老年人进行甲状腺疾病筛查预防心血管病和治疗亚甲亢来预防心血管病。内源性亚甲亢早期应用抗甲状腺药物治疗成功后，可显著改善异常心功能指标、减慢心率、降低心脏输出量并增加血管阻力。当然应用β-受体阻滞剂也可降低心房早博和左心室肥厚，改善舒张期充盈，提高心功能参数。
2.2 甲亢症状和神经精神症状
敏感的亚甲亢患者可能会体验到良好感觉受抑制，出现恐惧、敌意、不能专注等甲亢症状。Kalmijn等［11］认为，在55岁以上的内源性亚甲亢患者中，特别存在抗甲状腺过氧化物酶抗体时，痴呆及Alzheimers病的发病率增加。也有大样本队列研究认为，和正常对照人群相比，TSH<0.2 mIU/L的患者（未使用L-T4）与身体及心理症状无必然关联，在专注、抑郁、焦虑等方面也无区别。
2.3 骨骼系统和骨折
多数研究认为绝经后期的亚甲亢患者可能出现骨密度（BMD）损失。 Fatourechi等［12］发现未服雌激素的绝经后期亚甲亢患者，TSH受抑制使BMD显著降低，骨皮质小梁密度比松质骨小梁密度下降更加明显。Kumeda等［13］研究发现亚甲亢患者骨吸收参数和骨生成参数（B-ALP）均增加，且B-ALP和TSH水平呈负相关，因此要恢复正常骨转换率，使TSH正常化非常重要；TSH浓度经治疗干预恢复正常范围后，会保护骨密度，但骨骼代谢正常化可能要延迟到1年后。Faber的研究表明,有甲状腺肿的绝经后期亚甲亢妇女,经放射性碘治疗后,测髋部及脊柱的BMD显示增高了近1％～2%,而未治疗的对照组下降了2%～5%。而非绝经后期患者的低TSH水平和骨密度损失加快可能并无相关性。已有研究表明甲状腺毒症增加了骨折风险，同样，TSH<0.1 mIU/L的未经过治疗的65岁以上女性亚甲亢患者会增加髋骨和脊柱骨折风险。
2.4 进展成甲状腺功能亢进症
每年约有1%～2％的TSH <0.1mIU/L的患者会进展成甲亢；而TSH为0.1～0.45mIU/L的个体几乎不会进展成甲亢，经过一定时间后，异常血TSH可能会正常化。摄入高浓度碘（包括含碘造影剂）,可能会增加亚甲亢患者的进展风险［2］。
3 ［2］
亚临床型甲亢和治疗收益的关联程度见表1。
3.1 评估
如初测血TSH为0.1～0.45mIU/L，需要3个月内重测TSH、FT4和TT3或FT3水平，有房颤、心脏病或其他严重医学问题需要在2周内进行。如果血TSH仍为0.1～0.45mIU/L，FT4和T3浓度正常并且无房颤、心脏病和其他心律失常的征兆或症状时，可在3～12个月内重复试验，直至TSH正常或临床医生和患者确认情况是平稳的。初测血清TSH<0.1mIU/L，应在4周内重测TSH、FT4和TT3或FT3水平，如果患者有房颤、心脏病、心律失常、其他需要紧急诊断治疗时，特别是有甲亢症状或征兆时，要及时复查。
3.2 内源性亚临床型甲状腺功能亢进症
内源性亚甲亢患者需要鉴别低 TSH 的病因学，针对不同患者选择不同的检查。心电图（EKG）或动态心电图、BMD、甲状腺超声等检测应选择有心悸、心动过速、骨质损失增加、甲状腺炎及需要活检时、明显的甲状腺结节或功能异常等患者中进行；24h放射性碘摄取率（正常值5%～30%/24h）在Graves'病、多结节性甲状腺肿、自主功能性腺瘤所致的亚甲亢患者中会提高，而在破坏性甲状腺炎和外源性甲状腺素使用过量引起亚甲亢患者中降低。抗甲状腺抗体或甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）等检测应选择地在自身免疫疾病的患者中进行；甲状腺细胞针刺吸引术针对有结节的患者：(1)血清TSH为0.1～0.45mIU/L：一般不予常规治疗，除非有明显的甲亢症状和并发症。(2)血清TSH<0.1mIU/L：破坏性甲状腺炎引起的亚甲亢可自发缓解，除了用β-受体阻滞剂等对症治疗外，通常不需要其它处理；由Graves'病或结节性甲状腺疾病引起的亚甲亢及60岁以上、心脏病、骨质疏松症或有甲亢症状的患者，应该考虑进行治疗。若TSH持续<0.1mIU/L的较年轻患者可能需要治疗或根据个体差异作后续考虑。(3)内源性亚甲亢进一步治疗方案：治疗前结合病史全面评估健康状态，充分讨论合适的治疗方法，并争取患者对治疗选择的理解。①抗甲状腺药物治疗：他巴唑 5mg/d或丙基巯氧嘧啶50mg/d，每3个月监测血常规、肝功能、FT4、FT3,血TSH正常化后6～12个月中止治疗，继续监测TSH。抗甲状腺药物治疗的风险是潜在的变态反应，包括粒细胞缺乏症、皮疹、肝功能升高、关节疼痛等，②131I治疗：适合部分毒性多结节性甲状腺肿、自主功能性腺瘤和高龄等患者。放射性碘治疗会引起甲状腺功能减退。③甲状腺切除术：适合部分毒性多结节性甲状腺肿、自主功能性腺瘤等患者。
3.3 外源性亚甲亢
外源性亚甲亢主要由甲状腺素使用过量引起，剂量的调整可能非常重要。
4 筛查
无症状的患者不需要进行常规筛查，筛查主要针对高风险人群和疑似患者要求。评估强度说明［2,3］：满意：在典型人群中，坚持恰当的设计和管理，从而在所得健康结果可直接评估效果的论据。中性：论据在健康结果基础上充分决定结果，但论据的强度被数量、质量或个体研究的一贯性所限制；资料的归纳或从健康结果中得出间接特征的论据。不充分：由于研究数量、力度的限制，设计和管理存在重要的缺陷，论据衔接有缝隙或重要的健康结果缺乏信息，论据不能充分评价效果。
【参考】
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12 Fatourechi V. Subclinical thyroid disease. Mayo Clin Proc, 2001,76:413～417.
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