桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌病理分析
作者：郦秀芳 张春丽 张海勇 骆丽青 胡孟钧
【关键词】 甲状腺
桥本甲状腺炎(HT)又称桥本病或慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种自身免疫性疾病。近年发病率呈上升趋势。HT合并甲状腺乳头状癌(PTC)已逐渐受到病理和外科医师的关注。Dailey等［１］于1955已首次提出两者之间的关系。作者采用HE染色和免疫组化学技术对HT并发PTC进行临床病理分析，以探讨其两者的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料 1999年1月至2004年12月本院HT合并PTC54例，占同期HT总数约29.0%（54/186），其中男4例，女50例；年龄16～74岁，平均44.7岁。术前大部分诊断为结节性甲状腺肿或甲状腺占位，少数诊断为甲亢合并结节性甲状腺肿。B超显示6例双侧甲状腺弥漫性肿大伴多发结节，大小不一，其余48例均以甲状腺结节为主要表现，单侧多见。另选PTC 50例周围正常甲状腺组织作对照。
1.2 方法 所有标本均经中性甲醛固定，石蜡包埋和HE染色。对54例HT合并PTC及50例单纯PTC周围正常甲状腺组织行细胞角蛋白（CK19）、免疫组化染色，使用链霉素抗生物蛋白-过氧化物酶法（SP法）。结果以细胞质内出现清楚的棕褐色颗粒为阳性细胞。阳性细胞<25%为弱阳性（+）；25%～50%为阳性（?）；>50%为强阳性（?）。
2 结果
2.1 病理检查 单纯HT主要表现为甲状腺滤泡萎缩破坏，滤泡上皮嗜酸性变，局灶或弥漫性淋巴细胞浸润伴淋巴滤泡形成及不同程度纤维化。部分伴有结节性甲状腺肿、甲亢及腺瘤改变。HT合并PTC主要表现为肿瘤细胞呈乳头状、滤泡状或实体排列，细胞核呈毛玻璃样，可见核沟、核重叠及核内包涵体，大部分呈浸润性生长，少数可见完整包膜及淋巴结转移。以微小癌（直径≤1cm）占多数（47/54）；单侧单灶（45/54），单侧多灶（6/54），双侧癌（3/54）。肿瘤周围甲状腺组织可见淋巴性甲状腺炎改变，54例中有48例呈结节性HT，6例为弥漫性HT。
2.2 免疫组织化学染色结果 正常甲状腺滤泡上皮细胞中无CK19表达，在HT合并PTC中，癌细胞CK19表达率为96.3%（52/54），且大部分呈弥漫强阳性，而肿瘤周围HT组织中滤泡上皮细胞表达率为74.1%（40/54），全部呈局灶弱阳性。这一结果说明PTC的发生可能与HT有关。
3 讨论
桥本氏病是1912年由日本学者Hashimoto(桥本)首先描述的［２］，它是所有甲状腺炎中发病率最高的一种，可分为结节性HT和弥漫性HT。其发病机制目前认为与自身免疫功能紊乱、病毒感染及环境因素有关。本病95%为女性患者，且好发于青、中年，起病缓慢。5%患者可伴甲亢症状，20%患者可出现甲状腺功能减退表现。近10年HT的发病率明显升高［３］，多数认为与世界性广泛补碘有关。关于HT与PTC的关系，从1995年被首次提出后至今已有不少学者对其有一定的认识［４］，但仍有争议。本组HT合并甲状腺癌均为乳头状癌，且大多为微小癌（直径≤1cm），少数呈多灶性或双侧性。其中2例癌组织内见大量淋巴细胞浸润，5例未见明显淋巴细胞浸润 ，其余可见多少不一淋巴细胞浸润。54例中46例发生于结节性HT病变中，6例发生在弥漫性HT病变中，这一结果显示结节性HT与PTC的关系更为密切，其有很高的成PTC的危险性，与［5］报道相符。
目前关于HT合并PTC的发病机制有几种说法：（1）HT可能是癌前病变，其机制可能与桥本病引起血液中TSH增高从而导致甲状腺滤泡上皮过度增生有关。（2）可能是由于甲状腺组织内淋巴细胞浸润从而激发了自身免疫机制而导致。（3）在分子生物学上两者有相似的基因RET/PTC。Mechler等［6］使用RT-PCR技术在2个甲状腺癌的家族中分别检测出的PTC1和PTC3，并在第2个家族的非甲状腺癌的HT区域检测出RET/PTC的基因重排，因此他们认为RET原始肿瘤基因重排活跃是甲状腺肿瘤产生过程的早期改变，从而进一步说明HT容易并发PTC。而本组采用CK19免疫组化标记，结果显示甲状腺乳头状癌中CK19表达强而广泛，在HT中CK19表达呈弱灶性，在对照正常甲状腺滤泡上皮中无CK19表达，从而更加支持了PTC可能与HT有关，两者可能有相近的免疫表型，为HT中PTC的诊断提供了有意义的帮助。
【文献】
1 Dailey ME, Lindsay S, Skahen R. Relation of the thyroid neoplasm to Hashimoto's disease of the thyroid gland. Arch Surg，1955，70:291～297.
2 Hashimoto H. Zur Kenntiss der lymphomatosen veranderung der Schilddrusse struma lymphoma. Arch Klein Chir，1912，97:218～222.
3 腾卫平. 补充碘剂对自身免疫甲状腺病和甲状腺功能的影响. 中华内分泌代谢杂志，1998，14（3）：203～205.
4 Liu LH, Bakhos R, Wojcik EM. Concomitant papilly thyroid carcinoma and Hashimoto's thyroiditis. Semin Diagn Pathol, 2001,18(2):99～103.
5 Calogero Cipolla, Luigi Sandonoto, Giuseppa Graceffa, et al. Hashimoto's Thyroiditis coexistent with papillary thyroid carcinoma. The American Surgeon, 2005, 71(10):874～878.
6 Mechler C, Bounacer A, Suarez H, et al. Papillary thyroid cancinoma; 6 cases from 2 familys with associated lymphocytic thyroiditis harbouring RET/PTC rearrangements. Br J Cancer, 2001， 85(12):1831～1837.
3 讨论
桥本氏病是1912年由日本学者Hashimoto(桥本)首先描述的［２］，它是所有甲状腺炎中发病率最高的一种，可分为结节性HT和弥漫性HT。其发病机制目前认为与自身免疫功能紊乱、病毒感染及环境因素有关。本病95%为女性患者，且好发于青、中年，起病缓慢。5%患者可伴甲亢症状，20%患者可出现甲状腺功能减退表现。近10年HT的发病率明显升高［３］，多数认为与世界性广泛补碘有关。关于HT与PTC的关系，从1995年被首次提出后至今已有不少学者对其有一定的认识［４］，但仍有争议。本组HT合并甲状腺癌均为乳头状癌，且大多为微小癌（直径≤1cm），少数呈多灶性或双侧性。其中2例癌组织内见大量淋巴细胞浸润，5例未见明显淋巴细胞浸润 ，其余可见多少不一淋巴细胞浸润。54例中46例发生于结节性HT病变中，6例发生在弥漫性HT病变中，这一结果显示结节性HT与PTC的关系更为密切，其有很高的成PTC的危险性，与［5］报道相符。
目前关于HT合并PTC的发病机制有几种说法：（1）HT可能是癌前病变，其机制可能与桥本病引起血液中TSH增高从而导致甲状腺滤泡上皮过度增生有关。（2）可能是由于甲状腺组织内淋巴细胞浸润从而激发了自身免疫机制而导致。（3）在分子生物学上两者有相似的基因RET/PTC。Mechler等［6］使用RT-PCR技术在2个甲状腺癌的家族中分别检测出的PTC1和PTC3，并在第2个家族的非甲状腺癌的HT区域检测出RET/PTC的基因重排，因此他们认为RET原始肿瘤基因重排活跃是甲状腺肿瘤产生过程的早期改变，从而进一步说明HT容易并发PTC。而本组采用CK19免疫组化标记，结果显示甲状腺乳头状癌中CK19表达强而广泛，在HT中CK19表达呈弱灶性，在对照正常甲状腺滤泡上皮中无CK19表达，从而更加支持了PTC可能与HT有关，两者可能有相近的免疫表型，为HT中PTC的诊断提供了有意义的帮助。
【文献】
1 Dailey ME, Lindsay S, Skahen R. Relation of the thyroid neoplasm to Hashimoto's disease of the thyroid gland. Arch Surg，1955，70:291～297.
2 Hashimoto H. Zur Kenntiss der lymphomatosen veranderung der Schilddrusse struma lymphoma. Arch Klein Chir，1912，97:218～222.
3 腾卫平. 补充碘剂对自身免疫甲状腺病和甲状腺功能的影响. 中华内分泌代谢杂志，1998，14（3）：203～205.
4 Liu LH, Bakhos R, Wojcik EM. Concomitant papilly thyroid carcinoma and Hashimoto's thyroiditis. Semin Diagn Pathol, 2001,18(2):99～103.
5 Calogero Cipolla, Luigi Sandonoto, Giuseppa Graceffa, et al. Hashimoto's Thyroiditis coexistent with papillary thyroid carcinoma. The American Surgeon, 2005, 71(10):874～878.
6 Mechler C, Bounacer A, Suarez H, et al. Papillary thyroid cancinoma; 6 cases from 2 familys with associated lymphocytic thyroiditis harbouring RET/PTC rearrangements. Br J Cancer, 2001， 85(12):1831～1837.
