原发性胆汁性肝硬化28例临床分析
作者：朱晚林 孙洪鸣 王章流 施骅
【关键词】 胆汁性肝硬化
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫性、慢性进行性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内小叶间胆管及中隔胆管的非化脓性、破坏性炎症，致使小胆管狭窄、闭塞及消失，伴有门脉周围炎症、肉芽肿形成及肝实质碎屑样坏死，最后进展至肝硬化门脉高压症及肝衰竭［１］。目前，本病的病因、发病机制仍不清楚，发病率在增多。现对28例PBC进行回顾性分析。
1 临床资料
1.1 一般资料
28例均为1997年1月至2007年3月本院住院患者, 均符合2000年美国肝病学会(AASLD)PBC诊断标准［２］。其中男3例，女25例，年龄30～77岁，平均(54.2±8.9)岁，发病至确诊时间1～96个月。临床症状：黄疸23例，乏力15例，皮肤瘙痒14例；尿色加深如浓茶18例，肝和/或脾肿大19例，白陶土样便2例，眼睑、颜面部黄色瘤2例,腹水2例，呕血和/或黑便5例。
1.2 方法
生化、血清学检查：ALT、AST、Tbil、Dbil、ALP、γ-GT、白蛋白、球蛋白等指标，PT、血清胆固醇(Cho)、甘油三脂(TG)。免疫学指标: 免疫球蛋白（IgM、IgA、IgG）、抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体（SMA）、抗SSA抗体、抗SSB抗体,类风湿因子(RF)、抗线粒体抗体(AMA)及其M2亚型。病检查：肝穿刺组织活检。
1.3 统计学处理
计量资料以(x±s)表示。
2 结果
2.1 生化、血液学检查、免疫学检查
28例血清ALP 和γ-GT水平均升高,为(299.5±267.3)U/L和(295.6±203.2)U/L,而血清ALT和AST水平多为轻至中度升高,一般不超过正常值上限的3倍，分别为(82.5±34.5)U/L及(126.8±97.4)U/L，以AST升高稍明显,AST/ALT>1。血清Tbil、Dbil分别达(139.8±126.7)μmol/L和(109.4±101.6)μmol/L。大部分患者的Cho水平升高,为(17.9±14.8)mmol/L,TG正常或轻度升高(2.64±1.28)mmol/L。PT延长(13.5±7.6)s，24例白蛋白降低，为（28.7±6.4）g/L，尿胆红素阳性18例。20例IgM升高(3.05±1.62)g/L，15例IgG升高, 11例IgA升高,IgM、IgG和IgA均升高10例；21检测了AMA和M2亚型,其中18例均阳性, 1例AMA阳性而M2亚型阴性,总阳性率90.5%,15例ANA谱异常,12例RF阳性,11例SMA阳性,4例SSA阳性(其中1例同时SSB阳性)。3例血清抗HBs阳性,2例抗HBc、抗HBe阳性,无HBsAg阳性者，抗HBc、抗HBe阳性者均行HBV DNA检查，均＜1.0×102copy/ml。28例抗HCV及HDV抗原、HDV-IgM均阴性。
2.2 病理学检查
4例肝穿刺活检,2例病理符合PBC（图1、2），另2例为慢性炎症(肝细胞肿大,可见胆色素沉着,点状、碎片状坏死,汇管区淋巴细胞浸润,毛细胆管部分破坏)。
2.3 影像学检查
B超、CT、MRI检查示,15例肝硬化,18例脾脏增大,2例合并腹水,无肝内外胆管扩张；7例胃镜检查发现食管胃底静脉曲张，3例行逆行胰胆管造影，18例行MR胰胆管成像检查,胰胆管均未见明显异常。
2.4 及预后
住院期间常规护肝、退黄或中药治疗后，28例病情均有不同程度的好转。服用脱氧熊胆酸(优思弗)，64.3%的患者胆红素、ALT、AST等指标下降大于治疗前的50%,但ALP、GGT下降幅度较小，差异仍有显著性，6例联合应用糖皮质激素（美卓乐），另2例患者联合应用美卓乐和硫唑嘌呤，显示近期有一定的疗效，远期观察生化指标无明显改善，病程亦并无缩短。2例死于消化道出血，1例死于肝功能衰竭。
3 讨论
PBC近年来发病率及确诊率不断上升,国外患病率为40～150/100万,男女之比为1∶10,在PBC患者第一级亲属，患本病的几率比正常人高570倍［３］。本组病例从首发症状至确诊时间为1～96个月(平均12个月),PBC患者多在瘙痒出现后的6个月～2年间发生黄疸,本组约82.1%在这一期间出现，其中重度黄疸（TBIL>170μmol/L)占48.0%，尿色加深约64.3%，约有1/3的患者黄疸与瘙痒同时出现。常见的症状为乏力、食欲减退、皮肤瘙痒。
血清学上，PBC患者早期即可有ALP、γ-GT水平的升高(3倍、10倍以上),而ALT和AST水平多数仅轻至中度升高。常伴血脂异常,以胆固醇升高为主。28例白蛋白平均30.8g/ L，球蛋白略升高,比例倒置。免疫学上，PBC患者中IgM不能正常转化为IgG,故血清IgM水平升高明显(本组71.4%)，IgG含量正常或轻度升高。PBC患者可检测到多种自身抗体，如AMA、SMA、ANA、ANCA等。AMA诊断PBC的敏感性为98% ,特异性为96%,AMA 高滴度阳性(≥1∶40)时高度提示PBC。AMA分为M1～M9共9个亚型, 虽然AMA也可见于药物性肝病、SLE、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎等,但AMA-M2为PBC特异性抗体,特异性和敏感性均超过95%［４］。本组21例检查AMA、AMA-M2，阴性2例,阳性率达90.5%。AMA- M2可在患者出现临床症状、生化异常和组织学变化10多年之前出现,故及早行AMA、AMA- M2检查，可及时发现PBC，并有助于检测有家族史的人群［３］。少数患者AMA可阴性,但病理组织学、生化及临床表现均典型,这可能存在AMA(+)与AMA(-)两个亚类,两者在临床、生化各方面都很相似［5］。本组AMA阴性者,因有典型的肝内胆汁淤积的临床表现,B超、CT或ERCP、MRCP检查除外肝外梗阻(包括原发性硬化性胆管炎),结合肝组织病理结果亦作出PBC诊断。
PBC病因不明，发病的具体机制亦不太清楚,但是组织学提示与免疫因素有关，目前一般认为遗传易感性和自身免疫倾向是发病的中心环节。肝活检对PBC的诊断有重要意义,特别是对于血清AMA阴性或AMA-M2阴性者，但多数针刺活检为非特异的慢性炎症，具有诊断意义最主要的病理变化是汇管区胆管减少甚至消失、细小胆管增生、局灶性淋巴细胞聚集、小叶周围肝实质有明显淤胆并有胆栓形成。约70%的PBC患者可并发包括淋巴细胞性甲状腺炎、硬皮症、干燥综合征在内的自身免疫性疾病,其他风湿病、皮肌炎、肾小管性酸中毒、严重骨质疏松、乳腺癌也可并发［6］。本组部分患者RF、ANA、SMA、抗SSA、SSB阳性。
本病目前尚缺乏满意的治疗方法,病变早期应用熊去氧胆酸(12～15mg·d-1·kg-1),可有效改善生化指标,对肝组织学亦有所改善,可延缓病情的进展,是目前治疗PBC的首选药,但熊去氧胆酸对晚期PBC患者作用甚微。其他药物如糖皮质激素、硫唑嘌呤等免疫抑制剂疗效有限,且可能有严重不良反应,一般不提倡应用,但对某些单药治疗无效病例联合应用可取得一定效果。本组部分病例联合使用糖皮质激素，另部分联合使用硫唑嘌呤，近期症状改善明显，但远期生化及组织学无明显改善。终末期患者可行肝移植延长生命［7］。
PBC的病程一般呈进展性过程，从无症状到死亡平均15～20年［8］，所以，早期诊断及早期治疗对预后有益。
【】
1 Talwalkar JA,Lindor KD.Primary biliary cirrhosis.Lancet，2003，362(9377):53～61.
2 Heathcote EJ . Management of primary biliary cirrhosis. The american association for the study of liver diseases practice guidelines.Hepatology ,2000 ,31 :1005～1013.
3 Kim WR, Lindor KD, Locke GR, et al. Epidemiology and naturalhistory of early primary bilimary cirrhosis in a US community. Gastroenterology ，2000,119:1631～1636.
4 Moritoki Y, Lian ZX, Wulff H,et al.AMA production in primary biliary cirrhosis is promoted by the TLR9 ligand CpG and suppressed by potassium channel blockers.Hepatology， 2007 ,45(2):314～322.
5 Tanaka A , Miyakawa H , Luketic VA ,et al. The diagnostic value of anti-mitochondrial antibodies,especially in primary biliary cirrhosis.Cell Mol Biol,2002, 48 :295～299.
6 Boone RH, Cheung AM, Girlan LM,et al. Osteoporosis in primary biliarycirrhosis: a randomized trial of the efficacy and feasibility of estrogen progestin.Dig DIS Sci ,2006,51(6):1103～1112.
7 Jacob DA,Neumann UP,Bahra M,et al. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis: retrospective analysisof results at a single center.Deutsche Medizinische Wochenschrift，2006,131(42):2327～2332.
8 Hiramatsu K,Aoyama H,Zen Y, et al.Proposal of a new staging and grading system of the liver for primary biliary cirrhosis.Histopthology，2006,49(5):466～478.
