他汀类药物的非降脂作用
【关键词】 他汀类药物 非降脂
动脉粥样硬化是一类慢性心血管疾病，累及全身动脉系统，主要包括冠状动脉、颈动脉、主动脉、肾动脉、股动脉等血管，可导致心肌梗死、脑卒中、动脉粥样硬化性肾病等。虽然目前有关动脉粥样硬化的发病机制尚不完全清楚，但有大量的研究已反复证明，血浆胆固醇尤其是低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）浓度升高是其最重要的致病性危险因素。降低胆固醇已成为防治包括冠心病在内的缺血性心脑血管疾病的主要措施，而他汀类药物，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，并且已被许多大规模临床试验证实能够显著降低冠心病的发生率和病死率，所以，他汀类不仅已成为当前降低胆固醇的最常用药物，也已成为预防和冠心病最有效的药物。而目前越来越多的临床试验证实即使血脂不高的冠心病患者仍可从他汀类药物中获益，这就是他汀类药物的非降脂作用，本文就他汀类药物的抗炎作用、对血凝和纤溶的影响作一综述。
1 抗炎作用
他汀类药物的抗炎机制很大部分可能是继发于甲羟戊酸通路的中间产物甲羟戊酸和异戊烯类生物合成减少［1］包括：降低血清C反应蛋白（ＣＲＰ）；影响白细胞的粘附性；降低白细胞介素-６（ＩＬ-６）等。
1.1 对C反应蛋白（CRP）的作用
越来越多的研究表明炎症在动脉粥样硬化（AS）的发生中起着重要的作用，长期反复的炎症是AS形成与发展的一个重要组成部分，是引发心、脑血管疾病的独立危险因素，而CRP是最敏感的炎症指标之一，一般心血管疾病状态下CRP呈低浓度升高，在急性心血管疾病状态下可见比较明显升高。大量研究认为血清CRP水平被认为与AS、冠状动脉疾病的发生发展和预后有着密切的关系［2］。
胆固醇和心脏事件复发研究(CARE)是对心肌梗死患者的血脂干预研究，参与者随机给予普伐他汀40mg/d和安慰剂，其分析采用了CRP和淀粉样蛋白（SAA）这两个炎症指标来评价普伐他汀对炎症和再发冠脉事件危险的关系。在随访5年中，普伐他汀平均降低CRP近40%，第5年时CRP中值在普伐他汀组和安慰剂组之间相差22%［3］，且呈剂量依赖性。超敏C反应蛋白（hsCRP）是系统炎症标志物，hsCRP水平越高,梗死体积越大,神经功能缺损越严重。朱敏等［4］用阿托伐他汀10mg/d治疗急性冠脉综合征(ACS)患者8周后，他汀治疗组血浆hsCRP 浓度在治疗后明显下降(P<0.01) ；非他汀治疗组治疗后下降程度不明显(P>0.05)。赵水平等［5］用阿托伐他汀10mg/d治疗急性脑梗死患者，治疗7、14d hsCRP分别下降33.9%、56.8%，而常规治疗组分别下降9.1%、34.3%和阿托伐他汀组有明显差异，且hsCRP指数下降与胆固醇的下降无相关性独立于其降脂作用，可以说，他汀类药物能降低CRP已成定论，而且积极的他汀治疗能更为明显地起到抗炎作用，对心血管疾病更有益处。
1.2 对白细胞-内皮细胞粘附的抑制
动脉粥样硬化过程中重要的炎症步骤是血液中白细胞和血管内皮细胞的相互作用。高胆固醇血症、外源性的氧化LDL均能引起白细胞-内皮细胞粘附(LECA)增强。内皮细胞表面粘附分子如P-选择素和细胞内粘附分子-1（ICAM-1）的表达增加导致LECA增强。在高胆固醇鼠模型上，氟伐他汀明显降低LECA对血小板激活因子和白三烯B4的反应（两者均为白细胞前炎症因子激活的反应），并且此作用独立于任何降脂作用之外［6］。辛伐他汀可降低高胆固醇患者循环单核细胞的粘附分子的表达［7］。
1.3 对其他炎症因子的影响
他汀类药物的另一种抗炎作用被证实是能降低许多炎症因子产物，如SAA、基质金属蛋白酶（MMPs）、白细胞介素（IL）等［8］。这方面的基础研究很多，Bellosta等［9］在体外细胞培养的巨噬细胞，氟伐他汀可明显抑制其MMP-9的活性，并呈剂量依赖性，但是这种作用可被假甲羟戊酸所逆转。也有研究［10,11］发现氟伐他汀和辛伐他汀在培养的人平滑肌细胞上能明显地抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）导致的IL-6分泌，同时，氟伐他汀和辛伐他汀在人类脐静脉内皮中能降低IL-6和IL-1β的产物。这一观察进一步说明，在体外实验中，他汀不依赖于降脂途径的抗炎作用的存在。
大量的研究已经证实他汀类药物对炎症的过程有多种抑制作用，而且这种抗炎作用部分并不依赖于血脂的调节，有人把它作为对付心血管疾病有效的抗炎药物，甚至称之为心血管界新的阿司匹林。
2 对血凝和纤溶的影响
2.1 对血小板的作用
血小板聚集在动脉血栓形成过程中有着启动和强化的作用，高胆固醇血症患者的血小板比正常胆固醇者的血小板对聚集剂的促聚作用更加敏感。有研究发现二磷酸腺苷（ADP）诱导的纤维蛋白原与血小板的结合因LDL而介导，且呈现LDL剂量依赖性［12］。动物实验显示，阿托伐他汀能上调正常胆固醇小鼠血小板内皮Ⅲ型一氧化氮合酶（eNOS）的mRNA表达水平和降低血小板激活而不降低胆固醇水平，其中血小板激活的指标，血小板4因子（PF4）和β-血栓球蛋白（β-GT）显著下调且有剂量依赖性［13］。而最近Gertz等［14］报道，阿托伐他汀治疗4d使急性脑梗死小鼠的PF4和β-GT的水平显著下降，但是撤药2d后两者的水平分别上调2.9和3.1倍；同时阿托伐他汀使主动脉和脑血管的eNOS上调2.3和1.7倍，但同样仅在停药2d后，上述两处的eNOS分别下调5倍和3.1倍，由此说明急性撤退他汀类药物2d后，即丧失对小鼠脑缺血和血栓形成的保护功能而不依赖于血脂水平的降低。
2.2 对凝血功能的影响
目前关于他汀对纤维蛋白原的影响尚无定论，Rosenson等［15］进行随机研究，观察5种他汀对冠心病合并血浆LDL-C水平≥3.4mmol/L患者的血浆纤维蛋白原水平的影响，发现不论是阿托伐他汀80mg/d 、洛伐他汀80mg/d、氟伐他汀80mg/d、普伐他汀40mg/d还是辛伐他汀40mg/d治疗3个月后都对纤维蛋白原水平无明显影响。而波兰学者Undas等［16］发现，辛伐他汀20mg/d治疗3个月后，纤维蛋白原转变为纤维蛋白减少72.2%，变化有显著的统计学差异。同时他们还发现，辛伐他汀20mg/d治疗3个月后多种凝血因子发生了显著变化，其中凝血酶激活速率下降16.2%，α-凝血酶β-链的生成速率下降27.4%，上述指标的变化均有统计学差异。Aoki［17］等报道普伐他汀15mg/d治疗至少1个月可抑制血小板依赖的凝血酶生成，而该指标在高胆固醇血症和混合性高脂血症时作用更强。
2.3 对纤溶的影响
纤溶是纤溶酶裂解纤维蛋白的过程，纤溶酶可被纤溶酶原激活物（PAs）激活，PAs包括组织纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶纤溶酶原激活物（uPA），它们两者的活性又受到纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的严格调节。洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀升高tPA水平和活性，增加培养的兔主动脉内皮细胞（SVAREC）和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的mRNA表达［18,19］，洛伐他汀使小鼠SVAREC和HUVEC的tPA活性明显高于对照组。
3 非降脂相关的肾脏保护作用
3.1 抗细胞增殖作用
他汀类药物能够影响细胞的增殖与凋亡之间的平衡，阻止细胞的增殖，促进凋亡，从而减轻肾损伤。其作用主要包括对肾脏细胞增殖、凋亡及细胞外基质作用的影响3个方面。Danesh［20］等的研究证明，他汀类药物可抑制高糖诱导的系膜细胞的增殖。Nogaki［21］等也发现辛伐他汀类药物可以抑制血小板性生长因子（PDGF）诱导的豚鼠肾脏系膜细胞(Msc)增殖。
3.2 免疫调节作用
许多研究表明他汀药物能调节多种免疫细胞如T细胞的聚集、分化、增殖、分泌活动。在混合淋巴细胞毒性实验中，普伐他汀可使杀伤性T细胞对靶细胞的杀伤由41.4%降低到20.3%。在体内实验中，服用普伐他汀的心脏和肾脏移植患者的血中杀伤细胞（NKC）的细胞毒性作用约下降50%［22］。
４
他汀类药物除上述非降脂作用外，还具有其他众多的作用如：他汀类的肾脏保护作用、对心肌结构及心室重构的影响、神经保护作用、免疫调节作用、对骨质疏松的治疗作用、防治老年性痴呆作用等。目前关于他汀类的研究正不断深入，相信与他汀类药物相关的新内容、新观点，将不断出现。
【】
1 曾凯，陈良龙．他汀类药物非降脂作用新进展．心血管康复医学杂志，2006，4(15)：201～203．
２ Torres JL, Ridker PM. Clinical use of high sensitivity C-reactive protein for the prediction of adverse cardiovascular events. Curr Opin Cardiol.2003，18(6):471～478.
３ idker PM, Rifai N, Pfeffer MA，et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation，1998， 98(9):839～844.
４ 朱敏，沙振球，房溶娟．立普妥对急性冠脉综合征患者高敏C-反应蛋白的影响．浙江临床医学，2005，7（9）：941.
５ 赵水平，吴军，谭立明．他汀类药物对急性脑梗死的抗炎作用．中华医学杂志，2005，85(40)：2841～2845．
６ Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C. Statin effects beyond lipid lowering--are they clinically relevant? Eur Heart J， 2003， 24(3):225～２48.
７ Rezaie-Majd A, Prager GW, Bucek RA,et al. Simvastatin reduces the expression of adhesion molecules in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2003， 23(3):397～403.
８ Case CC, Ballantyne CM. Statins and inflammatory markers. Curr Atheroscler Rep. 2002， 4(1):42～47.
９ Bellosta S, Via D, Canavesi M, et al. HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion by macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998，18(11):1671～1678.
１０ Li JJ, Chen XJ. Simvastatin inhibits interleukin-6 release in human monocytes stimulated by C-reactive protein and lipopolysaccharide. Coron Artery Dis， 2003，14(4):329～334.
１１ Rezaie-Majd A . Arteroscler Thromb Vasc Biol,2002, 2(7):1194～1199.
１２ Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C, et al. Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant? Eur Heart J. 2003，24(3):225～２48.
１３ Laufs U , Vito La Fata BA , Plutzky J , et al . Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation , 1998 ,97 :1129～1135.
１４ Gertz K, Laufs U, Lindauer U, et al.Withdrawal of statin treatment abrogates stroke protection in mice. Stroke. 2003， 34(2):551～557.
１５ Rosenson RS, Tangney CC, Schaefer EJ.Comparative study of HMG-CoA reductase inhibitors on fibrinogen. Atherosclerosis. 2001， 155(2):463～466.
１６ Undas A, Brummel KE, Musial J. Simvastatin depresses blood clotting by inhibiting activation of prothrombin, factor V, and factor XIII and by enhancing factor Va inactivation. Circulation. 2001， 103(18):2248～2253.
１７ Aoki I, Aoki N, Kawano K, et al. Platelet-dependent thrombin generation in patients with hyperlipidemia. J Am Coll Cardiol， 1997，30(1):91～96.
１８ Essig M, Nguyen G, Prie D, et al. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors increase fibrinolytic activity in rat aortic endothelial cells. Role of geranylgeranylation and Rho proteins. Circ Res. 1998，83(7):683～690.
１９ Mussoni L, Banfi C, Sironi L, et al. Fluvastatin inhibits basal and stimulated plasminogen activator inhibitor 1, but induces tissue type plasminogen activator in cultured human endothelial cells. Thromb Haemost. 2000，84(1):59～64.
２０ Danesh FR, Sadeghi MM, Amro N,et al. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors prevent high glucose-induced proliferation of mesangial cells via modulation of Rho GTPase/ p21 signaling pathway: Implications for diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A， 2002， 99(12):8301～8305.
２１ Nogaki. Direct inhibitory effects of simvastatin on matrix accumulation in cultured murine mesangial cells. Kidney Int Suppl， 1999， 71: 198～201.
２２ Nogaki F, Muso E, Yashiro M,et al.Diomede. Arterioscler Thromb Vacs Biol, 2001, 21(8):1327～1332.
