G?CSF与GM?CSF联合用药治疗化疗后骨髓抑制的比较
作者：谷焰，郑 玲，伍建蓉，王晓毓，张鸿彬，朱俊臣，姜佳明
【摘要】 目的 了解联合应用G?CSF和GM?CSFⅡ度及以上化疗后骨髓抑制的可行性和安全性以及不良反应。 方法 84例确诊的恶性肿瘤化疗后出现Ⅱ度及以上骨髓抑制的患者，随机单盲分为G?CSF组（G组：n=28，G?CSF 150 μg/d 皮下注射），GM?CSF组（GM组：n=28，GM?CSF 150 μg/d 皮下注射），联合用药组（G/GM组：n=28，G?CSF 75 μg/d和GM?CSF 75 μg/d皮下注射）。观察：（1）用CSF后WBC恢复正常所需天数；（2）停用CSF 48h后WBC计数；（3）停用CSF48h后PLT计数；（4）不良反应发生率。 结果 三组患者用药后均能有效提升白细胞。在WBC恢复正常天数上GM组明显长于G组和G/GM组（P＜0.05）；停药48h后WBC计数GM组和G/GM组明显高于G组（P＜0.05）；停用CSF 48 h后PLT计数GM组和G/GM组明显高于G组（P＜0.05）。三组不良反应发生率接近，组间比较无显著性差异。 结论 G?CSF和GM?CSF联合用药能安全、有效地治疗化疗后骨髓抑制，可避免单独用药的弊端，是化疗后骨髓抑制的有效治疗方法。
【关键词】 集落刺激因子； 化疗； 联合治疗； 骨髓抑制
联合化疗后化疗药物的骨髓抑制是制约化疗连续性的关键，集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF）的出现，使化疗后骨髓抑制有了很好的治疗手段。一般认为，粒细胞集落刺激因子G?CSF（Granulocyte colony stimulating factor）和粒/单细胞集落刺激因子GM?CSF（Granulocyte?macrophage colony stimulating factor）作用位置不同，有协同作用，联合应用G?CSF和GM?CSF可能比单用具有更好的升白细胞的作用。我们于2001年1月～2004年12月对比研究单用GM?CSF或G?CSF与联合应用G?CSF和GM?CSF治疗Ⅱ度及以上化疗后骨髓抑制病例84例，现报告如下：
1 资料与方法
1.1 病例选择与分组
选择经病理或细胞学证实为恶性肿瘤且化疗后外周血粒细胞WBC<3.0×109/L的患者84例，采用随机单盲研究方式，分为G?CSF组（G组：n=28），GM?CSF组（GM组：n=28），联合用药组（G/GM组：n=28）。
1.2 一般资料
84例患者，男48例，女36例，其中肺癌26例，乳腺癌10例，胃癌6例，食管癌16例，恶性淋巴瘤13例，鼻咽癌10例，骨及软组织肉瘤3例。均为初次化疗，年龄14～70岁，见表1。表1 患者一般情况
G组GM组G/GM组例数(n)282828年龄51.3±10.252.7±11.650.7±10.8性别（男/女）16/1215/1317/11疾病（例） 乳腺癌334 肺癌978 胃癌213 鼻咽癌451 恶性淋巴瘤545 食管癌466 骨及软组织肉瘤121
1.3 用药方式
化疗药物主要有环磷酰胺、丝裂霉素、表阿霉素、长春地辛、鬼臼乙叉甙、紫杉醇、顺铂、诺维本、奥沙利铂等。
升白细胞药物选用厦门特宝生物工程股份有限公司生产的G?CSF（商品名特尔津）和GM?CSF（商品名特尔立）。给药方式：G组，G?CSF 150 μg/d 皮下注射；GM组，GM?CSF 150μg/d皮下注射；G/GM组，G?CSF 75μg/d和GM?CSF 75 μg/d皮下注射。停药标准：用药期间根据WBC情况每日查血常规，连续2天WBC≥8.0×109/L。在治疗过程中不使用影响血常规的药物。
1.4 数据收集及统计学处理
收集以下数据：（1）用CSF后WBC恢复正常（WBC≥4.0×109/L）所需天数；（2）停用CSF 48h后WBC计数；（3）停用CSF48h后PLT计数；（4）不良反应发生率。
数据用±s表示，样本均数比较采用t检验。
2 结果
2.1 白细胞变化
使用CSF，三组患者均能有效提升白细胞。在WBC恢复正常天数上GM组（8.68±2.47)天明显长于G组（6.07±1.58)天和G/GM组（6.91±1.94）天，P＜0.05；停药48h后WBC计数GM组[（6.75±1.78)×109/L]和G/GM组[（7.87±1.38)×109]明显高于G组[（5.03±1.52)×109/L], P＜0.05，见表2。表2 CSF对WBC的影响3组不良反应发生率接近，组间比较无显著性差异。患者不良反应症状较轻，对症处理后均能缓解，见表4。
3 讨论
恶性肿瘤化疗最常见的剂量限制毒性是骨髓抑制，主要表现在WBC的减少。这不仅导致感染的表4 CSF的不良反应
G组GM组G/GM组骨痛（例）576发热（例）344局部反应（例）232总发生率（%）37.75043
发生和免疫功能的降低，还会影响化疗如期进行和足够化疗药物剂量的使用。造血干细胞集落刺激因子（CSF）的应用，为解决这一难题提供了有效的手段。基础研究表明[1]，G?CSF作用于粒细胞集落形成单位（CFU?G）使其向成熟粒细胞分化，而GM?CSF主要作用于粒细胞?巨噬细胞集落形成单位（CFU?GM），刺激其向粒细胞集落形成单位（CFU?G）和巨噬细胞集落形成单位（CFU?M）的分化。临床应用CSF，可减轻化疗所致的WBC、ANC下降，并缩短WBC、ANC下降的持续时间，促进WBC、ANC恢复，使化疗按计划如期进行。联合应用细胞因子具有协同作用，不仅可以防止白细胞降低，还可以减少血小板下降。本研究发现，使用CSF治疗，三组患者均能有效提升白细胞，在WBC恢复正常天数上GM组（8.68±2.47）天明显长于G组（6.07±1.58）天和G/GM组（6.91±1.94）天，P＜0.05。说明G?CSF起效快于GM?CSF和联合用药组，与其作用位点少但作用强度集中有关，能快速大幅度提升白细胞。而GM?CSF作用于干细胞向多种祖细胞分化，作用点多，升白细胞速度较慢。但停药48h后WBC计数GM组[（6.75±1.78)×109/L]和G/GM组[（7.87±1.38)×109/L]明显高于G组[（5.03±1.52)×109/L], P＜0.05。说明GM?CSF和联合用药的升白细胞作用持续时间更长，联合用药组白细胞数最高，可能与G?CSF快速升白细胞后，GM?CSF也开始发挥补充白细胞数量和延长白细胞半衰期的作用有关[2]。与国内外其他报道一致[3，4]。GM?CSF能刺激巨噬细胞集落的生长，理论上有促进血小板成熟的功能。本文观察到停药48h后，PLT计数GM组[(169.2±86.6)×109/L]和G/GM组[(184.7±62.5)×109/L]明显高于G组[（81.2±51.2)×109/L]，P＜0.05。G组PLT计数用药后比用药前降低，可能与G?CSF无刺激巨噬细胞集落生长的作用，化疗后血小板继续降低有关。本组观察发现，G?CSF和 GM?CSF联合用药既可快速刺激白细胞的恢复，与G?CSF组相似，又可避免停药后白细胞的快速下降，与GM?CSF组相同，而且联合用药能够促进血小板的回升，联合用药能更好的保证按期化疗，保证化疗的连贯性[4,5]。
报告CSF应用后有发热、骨痛、局部硬结等并发症，本文观察三组并发症的总发生率无差异，患者不良反应症状较轻，对症处理后均能缓解，并不影响治疗。
综上所述，GM?CSF 和G?CSF联合用药能安全、有效的治疗化疗后骨髓抑制，可避免单独用药的弊端，且不良反应发生无显著差异，是化疗后骨髓抑制的有效治疗方法。
【文献】
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