小儿支气管哮喘的联合治疗
【关键词】 小儿支气管哮喘
The combination therapy of the child asthma
儿童支气管哮喘作为一种慢性肺部疾患，其规范化防治已越来越受到医务人员和患者的重视。近年随着对哮喘发病机理研究的深入，认识到其基本病变为气道慢性炎症和平滑肌功能异常两方面，针对这两方面的联合新模式，即吸入糖皮质激素（ICS）和长效β2受体激动剂逐渐被证明较以往单一吸入ICS能使更多病人达到良好或完全控制的理想目标，并被推荐到新修订的全球哮喘防治策略（GINA）和哮喘防治指南中［1，2］，表明了联合治疗的重要地位。除此之外，其它联合治疗同样受到临床关注。因此，有必要对哮喘联合治疗有更多的了解。
1 吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂（ICS+LABA）
联合治疗70年代中期，美国和欧洲开始试用高脂溶性糖皮质激素药物二丙酸倍氯米松气雾剂（必可酮）、丁地去炎松气雾剂（普米克），采用呼吸道吸入途径给药治疗支气管哮喘，取得了较理想的疗效。到80年代、90年代临床逐渐有了更多更好的局部吸入型糖皮质激素制剂，如丙酸氟替卡松气雾剂（辅舒酮）、必酮碟、普米克都保等，逐渐被世界各国临床医师接受，被广泛应用。30多年来大量临床经验积累及深入的基础研究，充分肯定了ICS在治疗支气管哮喘中的作用和地位。已公认ICS是目前已知的消除气道炎症作用最强、治疗哮喘最有效的药物，GINA提倡以ICS作为支气管哮喘长期防治方案的一线药物。随着GINA规范化哮喘防治方案的推广应用，临床实践发现有些患者尤其是中重度持续性哮喘患者接受大剂量的ICS仍很难完全控制症状。在儿科对于单一ICS尚不能达到哮喘理想控制的患者，如增加激素剂量有可能增加其不良反应，由此增加的担心使其应用受到限制。为此，新的ICS+LABA治疗模式能否给哮喘患者带来更有效、方便而安全的治疗受到高度关注。Jenkins等［3］报道给予沙美特罗/氟替卡松（SM/FP） 黄英，女，教授/主任医师，硕士生导师，重庆医科大学附属儿童呼吸科主任。从事小儿呼吸专业临床、教学、科研工作25年。对小儿哮喘、慢性咳嗽、各种肺炎以及呼吸道疑难疾病等的诊治有丰富临床经验，对小儿呼吸道感染病原学有较深入的研究。负责完成四川省卫生厅科研课题1项、重庆市科委攻关项目1项；2006年8月完成重庆市卫生局科研成果验收1项；参加国家基金、中美国际合作项目、重庆市科委基金研究工作6项。以第一作者在国内CSCD核心刊物及其他刊物上发表论著共35篇。2003年荣获重庆市“抗非典型肺炎工作”先进个人。率先在西部地区主持开展小儿纤维支气管镜检术、小儿哮喘支气管激发试验；率先主持开展小儿无痛麻醉下行小儿纤维支气管镜检术，处于国内领先。目前担任重庆市中西医结合学会呼吸专业委员会副主任委员，中国哮喘联盟重庆市哮喘联盟副主任委员，全国小儿纤支镜协作组副组长，全国小儿哮喘协作组重庆地区委员兼秘书，重庆医学会医疗事故技术鉴定专家库成员，重庆市防治非典型肺炎专家组成员。
（50 μg/250 μg）与布地奈德（BUD）（800 μg）对照治疗24周，发现SM/FP组的症状控制、缓解药物用量、PEFam和PEFpm的增高均好于BUD组（P<0.01）。Wooleoek等［4］报道许多曾使用BUD 400～1 000 μg/d仍有症状的患者，在加用SM后1周，早晚PEF迅速增高，增高幅度是使用双倍ICS剂量者的3倍。Shrewsbury等［5］对9项涉及3 685例患者随机、双盲临床试验结果进行Met分析，结果表明ICS和LABA联合治疗较单纯增量ICS患者病情恶化率降低（P=0.02）。最近完成的3 421例患者参与的哮喘最佳控制研究（GOAL）显示，ICS和LABA联合治疗较单用ICS起效更迅速，达到完全和良好控制的患者更多［6］。因此，多项研究均表明ICS+LABA联合治疗可减少轻、中、重度持续性哮喘患者的发作次数，ICS+LABA联合治疗优于单纯ICS加量治疗，能更有效改善肺功能，提高喘息控制率，明显提高患者生活质量，减少ICS剂量与药物副作用。临床应用发现如分别使用ICS与LABA治疗如普米克都保、奥克斯都保，患者易于混淆用药，尤其儿童哮喘患儿应用极不方便，使依从性下降，影响疗效。ICS+LABA复方制剂则独具优势。在国内应用最早的ICS+LABA复方制剂为SM/FP干粉吸入剂（商品名：舒利迭TM）。舒利迭药研究表明氟替卡松通过与气道上皮细胞内的皮质激素受体结合，形成具有活性的激素―受体复合物，移行进入细胞核，与特异靶基因结合，抑制炎症细胞的渗出、活化，上皮细胞增殖损伤及基底膜增厚等，发挥强大抗炎作用，逆转气道高反应性。沙美特罗具有高亲脂性，易被细胞膜摄取，其与受体活性部位结合、解离的独特的机制能长时间作用于气道平滑肌细胞，产生持久的支气管舒张作用。同时ICS还能作用于β2受体的基因转录水平，促进其表达，增加β2受体的合成，SM则可使胞浆中无活性糖皮质激素受体预激活，使之对激素更敏感，更易与激素结合形成二聚体，因而只需更少的ICS便可转化成具有高活性的激素―受体复合物［7，8］。ICS与LABA的不同作用机制，奠定了联合应用可产生很好的互补协同作用。2005年国内SM/FP干粉剂联合治疗成人哮喘的大规模多中心临床研究表明：低剂量ICS与LABA联合疗效优于单一ICS加量疗法，为控制哮喘的较佳方案［9］。作者等也曾在2005年报道了SM/FP联合防治中、重度儿童哮喘的疗效与安全性，显示吸入50/100 μg，2次/d或3次/d，治疗儿童中、重度哮喘，可有效改善患儿的肺功能，快速缓解哮喘症状，减少沙丁胺醇气雾剂的使用，不良反应发生率低，与国内外相关研究结果一致［10］。第二个ICS+LABA复方制剂布地奈德/福莫特罗都保（商品名：信必可都保）于2001年在欧洲上市。国外进行了STEAM 和STEP两项大型临床试验：分别使用两种剂量的信必可（80 μg/4.5 μg和160 μg/4.5 μg）与单用双倍剂量ICS比较，结果显示不论是轻中度哮喘患者（STEAM 研究），还是中重度哮喘患者（STEP研究），信必可组能更显著减少哮喘急性发作的危险性（P<0.001），能更显著增加无夜间哮喘觉醒的天数，减少ICS剂量。布地奈德/福莫特罗与沙美特罗/氟替卡松干粉剂同样是针对气道炎症细胞和平滑肌细胞、增加哮喘全面控制的联合治疗新药。ICS+LABA联合治疗哮喘已有充分的循证医学依据，其临床疗效与安全性已得到较广泛的证实。2002年GINA提出在中、小剂量ICS基础上加用β2受体激动剂，比单纯提高激素剂量能更好地控制哮喘，推荐对中、重度持续性哮喘使用ICS+LABA联合治疗。我国哮喘防治指南也推荐ICS+LABA联合治疗策略。因此，ICS+LABA联合治疗是近年哮喘治疗的主要新进展之一，也是哮喘长期控制的最佳选择方案之一。
2 吸入糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂（ICS+LTRA）联合治疗
白三烯（leukotriens，LTs）是上世纪70年代末发现的参与哮喘发病的重要介质。尤其半胱氨酰白三烯（CysLTs，包括LTG4、LTD4、LTE4）对健康人支气管平滑肌的收缩强度为组胺的1 000倍，哮喘病人为250倍，能促进哮喘气道高反应性和气道炎症的形成，尤其促使嗜酸性细胞向气道迁徙、聚集；吸入LTE4使哮喘病人气道粘膜嗜酸细胞浸润显著增加，嗜酸细胞又是CysLTs的重要来源，二者相互作用，使炎症进一步扩大，形成恶性循环，参与气道重构。LTs还能增加气道血管通透性，增加粘液分泌，加重气道阻塞。可见LTs在哮喘发病中有重要效应，有效预防和抑制LTs对于哮喘控制显得十分重要。白三烯受体拮抗剂（leukotrienesreceptor antagonist，LTRA）是近年研制成功、用于临床治疗哮喘的非甾体抗炎新药，主要能阻断白三烯与受体结合的多种生物活性，抑制气道中LTG4、LTD4、LTE4多肽活性，抑制气道嗜酸细胞浸润，抑制多种致炎细胞因子和介质合成、释放，减轻哮喘气道炎症，还能抑制支气管痉挛，降低气道高反应，减轻气道阻塞及血管通透性等［11-13］。LTRA类抗哮喘第一代新药扎鲁司特（商品名：安可来）于1996年被美国批准上市，很快同类新药孟鲁司特（商品名：顺尔宁）进入临床被广泛应用。迄今已有大量资料表明对运动性哮喘、阿司匹林哮喘、冷空气诱导哮喘有独特的良好疗效。在治疗轻中度哮喘时，可以减轻哮喘症状，改善肺功能，防止哮喘恶化，但其疗效不如ICS。ICS虽是目前公认的哮喘防治一线药物，但临床也发现哮喘合并季节性过敏性鼻炎病人单用ICS不易获得满意疗效；部分ICS控制不满意的哮喘患者尿液中LTE4水平仍高，且无论是在急性发作期和发作期后数周内肺内、血液、尿液内LTs水平升高，表明ICS不能抑制LTs合成。因此，对此类病人采用ICS+LTRA联合治疗能否产生协同作用也受到关注。药理学机制中ICS治疗哮喘可从多个环节控制哮喘炎症，LTRA则可阻断LTs在哮喘发病中的多种生物活性，弥补ICS不能抑制LTs合成的不足，表明ICS+LTRA联合治疗哮喘有协同互补作用。一项包括ICS与孟鲁司特钠治疗279例6～12岁儿童哮喘的研究显示，单用吸入布地奈德400 μg/d，疗程6周，哮喘未能完全控制时，加用孟鲁司特钠5 mg/d联合治疗后，与原单用ICS时相比，需要β2受体激动剂的用量减少，哮喘恶化天数减少，表明ICS联合孟鲁司特钠比单一ICS治疗哮喘疗效更好［14］。Tohda Y 等［15］采用ICS+LTRA联合治疗88例4～14岁中、重度哮喘同样显示，对于需要大剂量ICS治疗的患儿，加用孟鲁司特钠后可使患者对ICS的需求量减少50%。由此可见，ICS+LTRA 治疗哮喘，能达到协同增强抗炎效应，提高哮喘控制，减少中、重度哮喘病人ICS用量，有效避免因单用ICS疗效不佳时，无限加量ICS而产生的激素副作用。目前国内临床应用的LTRA类药物为顺尔宁、白三平○R片剂/咀嚼片（10 mg/5 mg），1次/d，应用方便，患者依从性好，无肾上腺皮质抑制作用，对儿童的生长无抑制作用，婴幼儿尤其易于接受。ICS+LTRA联合治疗目前多用于哮喘伴过敏性鼻炎、湿疹或单用ICS效果欠佳时加用LTRA，以提高临床疗效。特别由于ICS+LTRA在4岁以下患儿应用受限，ICS+LTRA将有可能成为小年龄中、重度儿童哮喘联合治疗的最佳用药选择。2002年全球哮喘防治策略（GINA）和中国哮喘防治指南（2002年）把LTRA列为轻、中度哮喘长期用药，提出中、重度哮喘可采用ICS+ LTRA联合治疗，肯定了LTRA在哮喘长期治疗中的地位。
3 吸入糖皮质激素联合特异性免疫（ICS+SIT）
目前资料表明儿童哮喘80％与过敏有关，ICS不能有效解决哮喘的环境过敏原的问题。尤其很难做到避免接触许多呼吸道过敏原，因此，特异性免疫治疗（Specific immunotherapy，SIT）近年受到重新重视，被认为是惟一可以改变哮喘过敏性的治疗方法。世界卫生组织（WHO）已正式肯定了SIT在治疗哮喘中的作用和地位，为提高治疗效果，减少不良反应，推荐使用标准化脱敏疫苗［16］。SIT作用机制至今未明，目前研究进展很快，已从当初的“抗体封闭”进入到如何逆转Th1/Th2平衡失调的研究。已有资料表明哮喘病人存在 CD4+、CD25+ T细胞数目减少和抑制性调节功能低下，而SIT可增加CD4+、CD25+ T细胞数目，并能增强其抑制性调节功能，以逆转Th1/Th2平衡失调，从而减轻气道炎症，改善哮喘症状，改变哮喘的病程。国内近有报道标准化脱敏疫苗安脱达（Alutard○R SQ）―尘螨提取液治疗轻、中度过敏性哮喘的疗效和安全性，结果显示治疗组（DerP1的维持量为9.8 μg）患者（66 例，Alutard SQ） 较安慰剂组患者（66 例，二盐酸组胺）的症状显著改善，用药量显著减少，而两组之间的差异随着治疗的继续愈发显著［17］。作者也于2006年报道了标准化脱敏疫苗安脱达○R SQ治疗儿童变应性哮喘的疗效，结果表明安脱达○R SQ 治疗儿童变应性哮喘25 周 能显著减轻病人的症状，减少用药量和改善肺通气功能，可安全用于治疗儿童变应性哮喘，与欧洲已有报道［18］结果一致。临床应用发现SIT起效缓慢，如能与ICS联合应用，则从不同机制治疗哮喘，SIT可纠正哮喘Th1/Th2平衡失调，ICS可从多个环节控制哮喘气道炎症，产生良好的协同作用，因此，SIT+ICS联合应用具有广阔应用前景，值得临床进一步积累更多经验。
4 其它
联合治疗变应性鼻炎与哮喘有类似的发病机制和粘膜慢性炎症，属于同一气道不同部位表现。变应性鼻炎可加重哮喘症状或使哮喘治疗困难。第二代抗组胺药如氯雷他定能快速高效阻断组胺与H1受体结合，对变应性鼻炎有显著疗效。近有报道低剂量ICS联合H1阻滞剂治疗轻、中度变应性哮喘伴变应性鼻炎，显示小剂量ICS基础加上抗组胺药氯雷他定联合治疗变应性哮喘，除能减少变应性鼻炎发作和感冒次数外，还能显著降低哮喘症状计分，减少吸入β2受体激动剂用量，降低气道高反应性。认为氯雷他定除了抗组胺作用外，还有其它途径抗过敏作用，如减少上皮细胞粘附分子（ICAM）表达，减少鼻粘膜炎症细胞浸润，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞介质释放等多重作用。在低剂量ICS基础上联合H1阻滞剂可显著提高对变应性哮喘的疗效［19］。综上所述，由于哮喘为多因素疾病，发病机理十分复杂，除ICS+LABA抗炎解痉联合治疗外，针对个体化选择不同联合治疗的新探索，也备受临床关注，因此，有必要对哮喘联合治疗有更多的了解，便于积累更好的临床经验。
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