白三烯受体拮抗剂在儿童支气管哮喘治疗中的地位
【关键词】 支气管哮喘
The status of leukotrienes receptor antagonists in treatment of children with asthma
支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞和细胞组份参与的慢性气道炎症性疾患，白三烯（Leukotrienes，LTs）是哮喘发病机制中重要的炎性介质。白三烯受体拮抗剂是近年来出现的一种新的哮喘的药物。越来越多的临床证据显示白三烯受体拮抗剂对哮喘治疗具有肯定的效果。白三烯受体拮抗剂在临床上尤其是在儿科临床的应用得到了广泛的重视。
1 白三烯（LTs）生物合成及生物学效应
1.1 LTs的生物合成LTs不是长期储存于细胞之中的。当细胞受到刺激被激活后，细胞膜中的磷脂酶（PL）A2裂解膜磷脂为花生四烯酸（AA），AA在5脂氧酶作用下生成LTA4，LTA4很不稳定，经LTA4水解酶水解为LTB4，或在LTC4合成酶的作用下与谷胱甘肽结合形成LTC4；LTC4由γ谷氨酰转肽酶趋化，脱去一分子谷氨酸形成 赵德育，女，主任医师，副教授，医学硕士，硕士生导师。1985年毕业于南京医科大学，现任南京医科大学附属南京儿童大内科副主任兼呼吸科主任。临床工作20余年，对儿科常见疾病尤其是在儿童呼吸道疑难疾病、支气管哮喘、重症肺炎、慢性咳嗽等疾病的诊断和治疗方面具有丰富的临床经验。任中华医学会江苏省儿科分会呼吸学组秘书，江苏省儿科哮喘协作组副组长，南京医学会结核与呼吸专科分会委员。曾获得江苏省卫生厅新技术引进二等奖两项，南京市政府科技进步三等奖和南京市卫生局科技进步奖各一项。主持多项市局级课题。现正在进行 “儿童哮喘早期干预"的临床研究工作。
LTD4，后者在脱肽酶作用下，进一步代谢为半胱氨酸衍生物LTE4，随尿液排出。由于白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）和白三烯E4（LTE4）均含有半胱氨酰基，因而被统称为半胱氨酰白三烯（Cysteinyl leukotrienes，CysLTs）［1］。多种细胞参与LTs的合成过程，包括中性粒细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞（EOS）、肥大细胞和嗜碱粒细胞甚至气道结构细胞，不同的细胞合成LTs的方式、种类和数量各异。LTB4主要由中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞产生;LTC4主要由单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞产生。体内许多细胞都可以合成LTA4，而且LTA4可以进入其他细胞，并在其他细胞内代谢，产生不同类型的LTs。研究表明，哮喘患者体内的LTs除来源于活化的嗜酸粒细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、肥大细胞外，还来源于支气管粘膜及粘膜下的结构细胞，如上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞，并且炎症细胞与此类结构细胞相互作用，促进LTs的产生。
1.2 LTs的生物活性LTs是哮喘发病过程中重要的炎症介质。LTB4主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生，是目前已知最强的炎性细胞趋化剂，可引起中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞等聚集和激活［2］。LTC4、LTD4、LTE4主要由嗜酸粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞及嗜碱粒细胞产生，其生物活性包括引起气道平滑肌收缩及气道高反应性、血浆渗出、粘液分泌亢进和嗜酸粒细胞聚集等，新近研究发现CysLTs还影响气道β2受体的功能［3］。
2 LTs在哮喘发病机制中的作用
2.1 促进炎症细胞在气道的聚集LTB4是目前已知最强的中性粒细胞催化因子和活化因子之一。LTB4亦介导内皮细胞和中性粒细胞表面粘附蛋白的表达，促进炎性细胞的渗出及迁移。有研究报道哮喘患者吸入LTE4 4 h后，支气管粘膜活检发现嗜酸性粒细胞数量增加，表明LTE4具有促进嗜酸性粒细胞浸润的作用。
2.2 引起气道平滑肌收缩、粘液分泌增加及血管通透性增加CysLTs使正常人及哮喘患者的大呼吸道和小呼吸道均收缩，研究显示吸入LTC4、LTD4引起的平滑肌收缩作用比组胺强1 000～5 000倍，并且作用时间长，而哮喘患者比健康志愿者吸入LTs后的反应要强烈得多。 LTE4的平滑肌收缩作用与LTC4和LTD4相同，在体外，LTE4约是LTD4作用的1/10，但作用时间较长。CysLTs的作用不仅局限于肺，也作用于肾血管和冠状血管，使肾小球滤过率减少，心脏收缩力下降。CysLTs能引起粘液的高分泌，能缓和而持久地减慢气道纤毛的摆动频率，在哮喘患者气道中形成厚而粘稠的粘液栓。此外，LTs可增大血管内皮细胞间隙，增加血管通透性，使血浆外渗，从而引起粘膜水肿［4］。LTC4、LTD4和LTE4是强效的人类皮肤血管扩张剂，在低浓度时就会产生风团和潮红反应。
2.3 LTs促进气道重构，引起气道高反应性（BHR）CysLTs能促进人的气道结构细胞如上皮细胞、支气管平滑肌细胞的有丝分裂，促进杯状细胞增生、胶原沉积、上皮下层纤维化，从而促进哮喘患者的气道重构［5］。气道重构是诱发BHR和哮喘慢性化的主要原因。WoodBaker等［6］的研究显示，即使系统吸入糖皮质激素（ICS）的哮喘患者吸入LTD4后，其气道对组胺的反应性亦明显增加，提示ICS不能有效防止LTD4所致的BHR。β2受体激动剂扩张气道，是治疗哮喘的一线药物。动物研究显示，LTD4可以通过蛋白激酶C的活化，使气道平滑肌β2受体失敏感，这可能在气道高反应中起作用。
3 白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘防治中的临床地位
LTs受体拮抗剂（LTs receptor antagonist，LTRAs）是通过抑制LTs与相应受体结合而发挥作用。LTRAs按其作用可分为LTB4受体拮抗剂和CysLTs受体拮抗剂，前者主要是U75302，后者主要包括扎鲁司特（zafirlukast）、孟鲁斯特（montelukast）、普伦斯特（pranulkast）等，我国目前儿科应用的白三烯受体拮抗剂是孟鲁斯特。大量的临床实验表明，CysLTs受体拮抗剂对哮喘的治疗行之有效。LTRAs在哮喘治疗中能有效缓解气道痉挛，改善血浆渗漏，降低气道高反应性，具有与β2受体激动剂及肾上腺皮质激素协同作用等多种优点。白三烯受体拮抗剂在治疗哮喘中的疗效已被越来越多的临床研究所证实。2006年版GINA已提出白三烯受体拮抗剂在轻度持续性哮喘患者治疗中有明显效果。在儿科，目前白三烯受体拮抗剂作为长期治疗药物，主要用于以下情况：
3.1 轻度支气管哮喘首选抗炎药物是吸入糖皮质激素，但由于吸入激素要求患儿掌握一定的方法和技巧，一些孩子不能很好配合，加上许多家长对吸入激素有恐惧心理，使儿童哮喘吸入激素的顺应性较差，影响了效果。而口服白三烯受体拮抗剂具有用药更方便和依从性更好的特点，尤其适合于小龄儿童。对于轻度支气管哮喘患者，如对吸入激素的依从性不好，或年幼儿，可以单独应用白三烯受体拮抗剂进行治疗。对吸入激素疗效欠佳的患者，也可以加用白三烯受体拮抗剂，以避免吸入激素的量过大。
3.2 过敏性鼻炎合并哮喘过敏性鼻炎同哮喘有共同的促发因素和免疫病理途径，两者都是以嗜酸粒细胞为主的炎症，存在着内在的相互作用机制，哮喘患者常合并过敏性鼻炎。临床上，过敏性鼻炎的患者约有1/3合并患有哮喘，在其余2/3没有哮喘的患者中，又有2/3患有气道炎症，而哮喘患者中合并过敏性鼻炎的患者达到70%～80%。正是基于呼吸道生理组织一致，鼻炎与哮喘互相诱导影响的关系，在鼻炎与哮喘的临床治疗中，许多药物都有一致性。事实上，包括吸入糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、抗组胺药等，对过敏性鼻炎和哮喘都有效。吸入糖皮质激素对过敏性鼻炎和哮喘都是首选的抗炎药物，但两个部位同时应用激素，剂量叠加，对孩子有潜在的副作用。白三烯受体拮抗剂对过敏性鼻炎和哮喘均有很好的治疗效果，因此，对过敏性鼻炎合并哮喘的患者，可单用白三烯受体拮抗剂，或在气道吸入激素的同时，加用白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特），既可同时治疗哮喘和过敏性鼻炎，又避免了局部应用激素过量。
3.3 作为中、重度持续性哮喘患者吸入糖皮质激素基础上的联合用药GINA中强调联合吸入皮质激素和长效β2受体激动剂为成人和年长儿童中重度哮喘首选的维持用药方案。如这部分哮喘患者伴有过敏性鼻炎、湿疹或联合吸入效果欠佳时，可以加用白三烯受体拮抗剂，以提高临床疗效。另外，由于吸入技术的原因，这种联合吸入方法只用于4岁以上的儿童。在年龄较小的儿童中，可以在吸入激素的基础上联合应用白三烯受体拮抗剂，这样既提高了治疗效果，又可不增加吸入激素用量，从而减少或避免激素的全身副作用，这可能是目前小龄儿童最好的联合用药方案。
3.4 激素抵抗性哮喘的治疗近年来逐渐发现有少数哮喘患者对激素治疗效果较差，这一组患者被称为激素抵抗性哮喘（steroidresistant，SR）。激素抵抗机制较复杂，目前尚未完全阐明，多种机制可能参与激素抵抗，不同患者的抵抗机制也不同。新近研究发现，SR哮喘患者转录因子NFκB、AP1等过度表达，这些转录因子可与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)结合形成复合物，导致GR有效数量减少，使其效应下降，提示转录因子参与了SR哮喘的形成过程。孟鲁司特可以通过抑制NFκB、AP1的活性而下调IL4、IL5的表达，上调IL10的表达，有可能对激素抵抗发挥作用，进而抑制哮喘患者的炎症反应［7］。对激素抵抗性哮喘口服LTs受体受体拮抗剂治疗可以明显改善哮喘症状［8］。
3.5 婴幼儿喘息性疾病婴幼儿喘息性疾病的发病率临床上呈逐年上升趋势。婴幼儿喘息性疾病的原因很多，包括婴幼儿哮喘、病毒性下呼吸道感染、气管发育异常及气管异物等。其中病毒感染，尤其是RSV感染是诱发婴幼儿喘息的常见原因。循证医学发现，RSV感染所致的毛细支气管炎与以后发生哮喘密切相关。相关的研究表明半胱氨酰白三烯是病毒感染相关喘息的重要炎症介质，应用白三烯受体拮抗剂进行干预治疗可以减少以后病毒相关喘息的发生［9］。由于白三烯受体拮抗剂对婴幼儿哮喘及病毒感染致毛细支气管炎均有治疗作用，婴幼儿喘息性疾病患者临床上在除外气管发育异常及气管异物后，如不能区分患者喘息是婴幼儿哮喘还是病毒性毛细支气管炎，或诊断为婴幼儿哮喘但家长拒绝使用吸入激素时，可以应用白三烯受体拮抗剂进行预防和治疗。总之，治疗哮喘最有效的抗炎药物是吸入糖皮质激素，但儿童吸人糖皮质激素有其应用的局限性。虽然吸入与全身性使用糖皮质激素相比，全身性副作用已明显减少，但如长期高剂量使用吸入激素仍可引起不同程度的全身性副作用。另外，吸入疗法的技术要求、部分家长对激素的恐怖心理也限制了其在年幼儿中的应用。可以说口服白三烯受体拮抗剂在儿科哮喘防治中有比成人更重要的地位。
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