脂质代谢紊乱与肾损害的研究进展
【关键词】 脂质代谢紊乱
脂质代谢紊乱与肾脏疾病关系密切，它既是许多原发或继发性肾脏疾病的常见临床表现，又参与了肾脏疾病的发生［1］，而调脂能减轻和减慢肾损伤进展。本文就脂质代谢紊乱对肾脏的损害做一简单综述。
1 血浆脂蛋白
血浆脂蛋白是由胆固醇、甘油三酯、磷脂及载脂蛋白组成的大分子复合体。以超速离心法根据脂蛋白密度（含甘油三酯多者密度低，少者密度高）不同，将其分成五类，即乳糜微粒（chylomicrons,CM）、极低密度（very low density lipoprotein,VLDL）、低密度（low density lipoprotein,VLDL）、中密度（imtermdiate density lipoprotein,IDL）、高密度（high density lipoprotein,HDL）脂蛋白。此外存在一种脂蛋白（a）［lipoprotei（a），Lp（a）］，其化学组成与LDL相似，载脂蛋白（apo）主要分为apoA、B、C、D、E五类。乳糜微粒主要成分为甘油三酯，载脂蛋白含量少，主要为apoB48、apoA、apoC，乳糜微粒为肠道吸收的甘油三酯的主要运载形式。VLDL与LDL的主要成分也是脂质，以胆固醇为主，载脂蛋白主要为apoB100、apoC、apoE［2］。
2000年1月美国肾脏基金会（NKF）在其制定的“慢性肾脏病透析病人生存质量指南（K/DOQI）”中又提出了一项CKD患者血脂评估的新指标—非HDL-C［non-high density lipoprotcin-cholesterol，non-HDL-C］。non-HDL等于TC减去HDL，故non-HDL中的胆固醇（CH）主要是LDL中的CH，与LDL具有很好的相关性，其目的在于防止任何具致动脉硬化作用的CH“漏网”。另外，non-HDL日间稳定性较TG好，并可替代apoB测定的意义。
2 脂代谢紊乱致肾损害的细胞学机制
2.1 对系膜细胞功能的影响 系膜细胞调节肾小球滤过，生成基质成分，参与许多肾小球疾病的发生、发展。系膜细胞表面有LDL、氧化型密度脂蛋白（OX-LDL）以及极低密度脂蛋白（VLDL）受体，通过受体途径与相应脂蛋白结合。LDL与系膜细胞结合后可使系膜细胞功能状态失调［3］：（1）LDL对系膜细胞的刺激具有“双相效应”，即低浓度刺激细胞增殖，高浓度抑制细胞增殖并对细胞有毒性作用。LDL促进系膜细胞增殖的作用可能与花生四烯酸的代谢有关。系膜细胞使花生四烯酸通过细胞色素P450单氧化酶系统的代谢途径产生环氧化物，它能以剂量依赖方式促进细胞增殖；（2）LDL氧化后形成毒性更强的OX-LDL，后者可进一步加重系膜细胞损伤，使系膜细胞及巨噬细胞形成泡沫细胞，释放细胞因子及生长因子，如转化生长因子β（TGF-β）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）和白细胞介素1（IL-1）等。这些细胞因子能刺激上皮细胞、系膜细胞、巨噬细胞LDL受体基因转录和表达，促进肾内沉积的脂质与细胞作用引起肾脏损伤［4］。系膜细胞本身能氧化LDL、Lp（a），引起PGE2、PGI2和血栓素A2合成，雌激素参与这一过程的调节，OX-LDL又能诱导系膜细胞凋亡。
2.2 对肾小球系膜基质的影响 肾小球系膜基质包括Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白（FN）和板层素（LN）合成增加，基质增多是合成增加和降解减少共同作用的结果。LDL及氧化的LDL（OX-LDL）均能在体外刺激细胞外基质成分增加，其机制可能是LDL激活系膜细胞内蛋白激酶C（PKC），并促进转化生长因子-β（TGF-β）在细胞中合成，TGF-β又以自分泌方式促进系膜细胞合成细胞外基质，同时TGF-β还可刺激细胞产生基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs），抑制基质降解，导致系膜基质增加［5］。体外实验已证实脂质刺激系膜细胞和上皮细胞TGF-β mRNA表达上调。
2.3 对内皮细胞的影响 内皮细胞表面具有LDL受体、VLDL受体和LDL相关蛋白受体。脂蛋白与相关受体结合，或经非受体途径，引起细胞增殖反应，脂蛋白酯酶（LPL）能增强脂蛋白与受体结合，并加强其促细胞增殖效应。OX-LDL和Lp（a）造成的血管内皮功能紊乱，主要通过干扰扩血管物质一氧化氮（NO）的合成和直接灭活作用；以及增加血栓素A2（TXA2）和内皮素产生，损伤内皮NO依赖性血管舒张反应，引起肾小球出球小动脉收缩，肾小球内压力增加，内皮细胞进一步受损，释放细胞因子，促进系膜细胞增殖、肾小球硬化。此外，脂蛋白通过内皮细胞受体结合途径直接介导内皮细胞损伤，同时激活凝血系统和抑制纤溶系统及活化血小板功能，导致纤维蛋白沉积及血栓形成，加重肾小球损伤。
2.4 肾小球上皮细胞损伤 以往关于脂质引起肾损伤的研究多集中于肾小球系膜细胞和球内浸润的单核/Mф，探讨它们在介导肾小球损伤和硬化中所起的作用，而对肾小球上皮细胞的作用了解较少。肾小球上皮细胞膜表面有LDL、VLDL受体和脂蛋白相关蛋白受体，它们都能分别与含apoB和apoE的脂蛋白结合，内吞并进行细胞内代谢。apoE与受体结合具高亲和力，细胞内胆固醇酯化程度也增加，并抑制胆固醇合成，因此，肾小球上皮细胞更易与VLDL结合，据此可解释临床并无高胆固醇血症，只是脂蛋白组成异常。也能造成脂质在肾小球内沉积，发生肾小球硬化的现象。
2.5 对肾小管间质影响 肾小管损伤表现为肾小管间质基质蛋白增多和纤维化。近端肾小管上皮细胞存在LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）受体，高脂血症时脂质沉积于肾小管，被肾小管上皮细胞吞噬，形成泡沫细胞，同时LDL、OX-LDL促进FN mRNA表达和分泌增加，进一步刺激肾小管间质合成增加，促进间质纤维化。
2.6 OX-LDL对肾脏的毒性 OX-LDL可促进肾脏细胞的增殖、凋亡和细胞表型的转化，参与了肾小球硬化过程中从细胞过多状态到细胞过少状态的细胞丧失过程［6］。OX-LDL还具有单核细胞的化学趋化活性，巨噬细胞能表达清除OX-LDL的受体，OX-LDL被巨噬细胞摄入后刺激巨噬细胞合成生长因子、细胞因子及其他有关基质蛋白合成的介质。在肾小球系膜细胞和上皮细胞存在特殊的受体，通过受体的介导肾脏细胞吞饮脂质，或通过浸润的单核-巨噬细胞非受体介导的“清道夫”机制的摄取沉积于肾小球。在脂代谢紊乱的情况下，经氧化等修饰的LDL能被优先摄取，OX-LDL在肾脏堆积，刺激肾脏细胞分泌TGF-β1等促肾脏纤维化的细胞因子，进而导致单核-巨噬细胞在局部浸润。而且，活化的巨噬细胞又可以促进LDL氧化，分泌TGF-β和PDGF-AD，引起细胞外基质和系膜区扩张，形成恶性循环［7］。在局灶节段性肾小球硬化动物模型及人类多种慢性肾小球疾病的肾活检组织中，均检测出了OX-LDL的沉积，并且OX-LDL沉积的程度与肾功能不全和蛋白尿的程度呈正相关。
3 脂质代谢紊乱与肾脏病
3.1 肾病综合征（NS）高脂血症发病机制 目前认为在肾病综合征时高脂血症的可能原因之一是低蛋白血症导致的血浆胶体渗透压下降，刺激肝脏LDL及其他脂蛋白、载脂蛋白合成增加，NS时代谢减少，胆固醇酯（CHE）转变为apo活性增加；肝脏3-羟-3甲基戊二酰辅酶A还原酶活性增加可使乙酰辅酶A转变为胆固醇（CHO）增加，富含CHO的脂蛋白合成增加。NS药物如糖皮质激素可增加胰岛素抵抗，使VLDL及HDL生成增加，使血TG和HDL-C水平同时升高。另外，利尿剂引起血脂代谢紊乱的可能机制是使人体细胞对胰岛素的敏感性减弱，肝脏利用血糖和血中游离脂肪酸合成VLDL增多，血LDL-C、TG和CHO水平升高。
3.2 慢性肾功能衰竭高脂血症发病机制 慢性肾功能衰竭患者脂质异常的发病学机制仍未完全阐明［8］，血脂异常普遍存在，通常认为高脂血症可使肾功能恶化［9］。高甘油三酯血症至少一部分由于脂蛋白酯酶及甘油三酯脂肪酶活性降低，这两种酶是游离胆固醇酯化最主要的酶。胰岛素抵抗也可能参与。高密度脂蛋白水平的降低也可反映胆固醇酯转移蛋白或卵磷脂—胆固醇酰基转移酶的改变，而后者是调节VLDL与HDL酯化的主要酶［10］。慢性肾功能不全时的胰岛素耐受性增加或相对不足也是影响脂蛋白酯酶活力的一个重要因素。除载脂蛋白C-Ⅲ、胰岛素抵抗等因素外，尿毒症毒素包括继发升高的甲状旁腺素（PTH）对脂蛋白酯酶活力也有影响［11］。
血液透析患者因长期使用肝素，肝素后酯解活力下降，活性脂蛋白酯酶减少。一项对于血液透析患者总胆固醇与所有死亡率关系的观察性研究表明低胆固醇水平者死亡率更高［12］。日本一项对1167例长期血液透析患者近十年的一项前瞻性研究阐述了总胆固醇的重要性［13］。与总胆固醇在200～220 mg/dl（5.2～5.7 mmol/L）之间的对照组比较，低胆固醇者在所有死因中占有很大的比例。低胆固醇者同时存在低血浆白蛋白和高C-反应蛋白（CRP），可能把低胆固醇水平看成是营养不良和炎症的标志。事实上，高血浆白蛋白患者，总胆固醇升高是心血管疾病死亡的预警因子。同样，在另一项对于血液透析患者的研究中，炎症和营养不良、总胆固醇升高将增加心血管事件的发生率，然而，炎症降低胆固醇与心血管病变的关系［14］。
总之，脂代谢异常尤其是LDL-C通过肾小球系膜细胞、内皮细胞及巨噬细胞的作用，在肾小球疾病发生中起着重要的作用。相信随着对TG及其有关的脂蛋白在肾脏疾病中致病作用的深入研究，最终必将完整、系统地阐明脂质肾毒性。
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1 Abrass CK.Lipid metabolism and renal disease.Contributions To Nephrology，2006,151:106-121.
2 Attman PO,Knight-Gibson C,Tavella M,et al.The compositional abnormalities of lipoproteins in diabetic renal failure.Nephrol Dial Transplant，1998,13:2833-2841.
3 Joles JA,Kunter U,Janssen U,et al.Early mechanisms of renal injury in hypercholesterolemic or hypertriglyceridemic rats.J Amoc Nephrol 2000,11:669-683.
4 Song M,Yan R,Klein RL,et al.Evidence for low density lipoprotein-induced expression of connective tissue growth factor in mesangial cells.Kidney Int，2005,67（4）:1286-1296.
5 Abrass CK.Cellular lipid metabolism and the role of lipids in progressive renal disease.Am J Nephrol,2004,24:46-53.
6 Bussolati B,Deregibus M,Fonsato V,et al.Statins prevent oxidized LDL-induced injury of glomerular podocytes by activating phosphatidylinositol 3-kinase/AKT-signalling pathway.J Am Soc Nephrol,2005,16:1936-1947.
7 Sugimoto K,Isobe K,Kawakami Y,et al.The relationship between non-HDL cholesterol and other lipid parameters in Japanese subjects.J A theroscler Thromb,2005,12（2）:107-110.
8 Prichard S.Dyslipidemia as a risk factor for cardiac disease in dialysis patients.Semin Dial,1999,12:87-90.
9 Wanner C，Drechsler C，Krane V.Lipid metabolism in chronic kidney disease:the role of statins in cardiovascular risk.J Ren Nutr，2007,17（1）:75-78.
10 Kimura H,Gejyo F,Yamaguchi T,et al.Acholesteryl ester transfer protein genemutation and vascular disease in dialysis patients.J Am SocNephrol，1999,10:294-299.
11 Chan CM.Hyperlipidaemia in chronic kidney disease.Ann Acad Med Singapore,2005,34（1）:31-35.
12 Kasiske BL.Hyperlipidemia in patients with chronic renal disease.Am J Kidney Dis，1998,32（suppl 3）:S142-S156.
13 Iseki K,Yamazato M,Tozawa M,et al.Hypocholesterolemia is a significant predictor of death in a cohort of chronic hemodialysis patients.Kidney Int，2002,61:1887-1893.
14 Liu Y,Coresh J,Eustace JA,et al.Association between cholesterol level and mortality in dialysis patients:role of inflammation and malnutrition.JAMA，2004,291:451-459.
