较高剂量的缬沙坦与贝那普利对IgA肾病的疗效对比

           作者：刘晓渭，王汉民，陈威，李怀平，许国双，刘宏宝，孙世仁，白淑蓉

【摘要】  目的 观察较大剂量的缬沙坦与贝那普利对IgA肾病的疗效和安全性。方法 61例患者随机分为三组：缬沙坦组(对照1组)(n=20)，服用缬沙坦160mg/d，贝那普利组(对照2组)(n=20)服用盐酸贝那普利20mg/d。联合组(组)(n=21)服用缬沙坦160mg/d联合盐酸贝那普利20mg/d，疗程6个月，观察24h尿蛋白定量、血清肌肝、血压及血钾等变化及不良反应情况。结果 6个月时三组24h尿蛋白定量均有明显下降，尤以治疗组明显，与其他两组比较差异显著(P<0.05)，总有效率分别为治疗组85.7%，对照1组45.0%，对照2组40.0%，均以治疗组最显著；与其他两组比较差异显著(P<0.01)，而对照1组与对照2组比较无明显差异(P>0.05)。三组均能有效降低血压且副作用较轻，三组之间比较无显著性差异(P>0.05)。结论 较大剂量血管紧张素受体拮抗剂联合较大剂量转换酶抑制剂治疗IgA肾病安全有效，其疗效优于单用盐酸贝那普利或单用缬沙坦。

【关键词】  盐酸贝那普利；缬沙坦；IgA肾病；治疗

　　Comparison of therapeutic effect of higher?dose valsatan combined　with higher dose of lotensin for IgA nephropathy

　　ABSTRACT: Objective  To observe the effect and safety of higher?dose valsatan combined with benazepril on patients with IgA nephropathy. Methods  Sixty?one patients were assigned to three groups at random. Patients took valsartan 160mg/d in ARB group (n=20), or benazepril hydrochloride 20mg/d in benazepril group (n=20), or valsartan 160mg/d plus benazepril hydrochloride in combined therapy group (n=21) for six months. Urine protein, serum creatine, serum potassium, blood pressure and adverse effects were detected during the trial. Results  After six months of therapy, 24?hour proteinuria decreased, especially in therapy group (P<0.05). The total effective rate was 85.7% in therapy group, 45.0% in first group, and 40.0% in the last one. There was no significant difference in the last two groups. Blood pressure in the three groups were decreased effectively with fewer side effects without obvious differences in the three groups. Conclusion  It is safe and effective to treat IgA nephropathy with higher dose of valsatan combined with angiotensin converting enzyme inhibitor. It is superior to benazepril hydrochloride or valsatanalone.

　　KEY WORDS: benazepril hydrochloride; valsatan; IgA nephropathy; treatment

　　IgA肾病(IgA nephropathy)是导致我国肾病患者终末期肾衰竭的常见原因之一。目前，尚缺乏确切有效的治疗手段。研究表明，进展性IgA肾病患者肾脏局部的血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ)活性增高[1]，血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)及血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)是作用部位不同的两类抑制肾素血管紧张素系统的药物。临床实验证明ARB及ACEI均能有效降低尿蛋白及保护肾脏。也有研究认为联合ACEI及ARB的降尿蛋白效果优于单一用药[2]。然而，在较高剂量下联合及单独用药对肾脏的保护作用是否有差别，以及IgA肾病患者对其耐受性如何报道很少。我们对使用较高剂量的缬沙坦(valsartan)与盐酸贝那普利(benazepril hydrochloride)治疗IgA肾病的临床疗效及安全性进行了初步观察，现报道如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  病例选择   选择我院2003年1月至2005年12月之间住院经肾活检确诊为IgA肾病的患者共61例，其中男性43例，女性18例，年龄(23.21±12.38)岁，病程1-212个月，蛋白尿>2g/d者59例，肾功能不全者21例，34例同时伴有高血压的患者依1999年版《高血压防治指南》所列标准诊断。纳入标准：尿蛋白定量>500mg/d，血肌酐<354μmol/L；排除了紫癜性肾炎、肝硬化肾小球病变等继发性IgA肾病，并除外肾动脉狭窄、高血钾、血管性水肿等合并症的患者，入选前至少未接受或停用ACEI类或ARB类药物达4周以上。患者随机分为治疗组、对照1组和对照2组。

　　1.2  方法

　　1.2.1  诊疗方法  治疗组给予缬沙坦160mg/d和贝那普利20mg/d；对照1组给予缬沙坦160mg/d；对照2组给予贝那普利20mg/d。在治疗过程中，内生肌酐清除率低于30mL/min或血肌酐较治疗前急剧升高>30%，且2周内无恢复的患者退出观察。

　　1.2.2  观察项目  分别于治疗前和治疗后3、6个月时检测患者的尿蛋白定量、血总蛋白、白蛋白、胆固醇、甘油三酯、肌肝、内生肌酐清除率、血IgA及血压，肾活检病理改变根据Lee氏分级系统分为Ⅰ-Ⅴ级[3]，其中Ⅲ级以上者有43例。

　　1.2.3  疗效判定标准  治疗后尿蛋白<0.15g/d或较治疗前减少50%以上为显效；较治疗前减少35%以上为有效，以上两者同时须排除血肌肝升高>治疗前的30%和(或)肌酐清除率下降>治疗前的20%的患者。未达上述标准者为无效。

　　1.3  统计学方法  计数资料以卡方处理，计量资料用±s表示，组内治疗前后比较采用重复测量数据的方差分析，各组间观察指标差异比较，经变量转换数据后仍采用重复测量数据的方差分析。所有统计方法采用SPSS12.0软件包处理。检验水准为α=0.05。

　　2  结果

　　2.1  性别、年龄、病程、临床表现及病理分级的比较  治疗组21例，其中男性16例，女性5例，年龄13-54岁；有高血压者12例，肾功不全者7例；对照1组20例，其中男性14例，女性6例，年龄14-61岁；有高血压者11例，肾功不全者7例，对照2组20例，其中男性13例，女性7例，年龄13-58岁，有高血压者11例，肾功不全者7例，三组各项指标比较差异无统计学意义(P均大于0.05)。

　　2.2  血压与血清钾的变化  三组治疗前有高血压者在治疗6个月后血压与治疗前相比明显降低(P<0.05)，但三组间比较无明显差异(P>0.05)，无高血压者血压无明显变化。三组患者的血钾水平在经过6个月的治疗后，与治疗前相比稍有增高，但无明显统计学意义(P>0.05，表1)。

　　表1  治疗前、后血压与血钾的变化（略）

　　Table 1  Changes of blood pressure and blood kalium before and after treatment

　　*P<0.05 vs. before treatment

　　2.3  三组尿蛋白与血液生化指标的变化  三组治疗后尿蛋白均明显降低(P<0.05)，尤以治疗组最显著，明显优于对照1组和对照2组(P<0.05)，而对照1组与对照2组同期比较无显著性差异(P>0.05，表2)。

　　2.4  三组疗效的比较  组显效7例，有效11例，总有效率为85.7%；对照1组显效3例，有效6例，总有效率45.0%；对照2组显效2例，有效6例，总有效率40.0%；治疗组与对照组相比，疗效显著(P<0.01)，而两对照组相比无显著性差异(P>0.05，表3)。

　　2.5  不良反应  治疗组及对照2组有6例发生轻度干咳，其中仅对照2组1例因不能耐受而停药，治疗组有1例肾功不全者，因治疗后血肌酐>用药前的30%而停药，对照1组受试者全部能耐受治疗，三组不良反应无明显统计学差异(P>0.05)。

　　表2  三组患者治疗前、后的尿蛋白与血液生化指标的变化（略）

　　Table 2  Urinary protein and biochemical critenion of 3 groups before and after treatment

　　*P<0.05, **P<0.01 vs. before treatment; ΔP<0.05 vs. 3 groups

　　表3  三组疗效的比较（略）

　　Table 3  Comparison for curative effect in three groups

　　χ2= 10.62, *P<0.01 vs. compare 1, compare 2

　　3  讨论
   
　　联合应用血管紧张素受体拮抗剂及ACEI类药物治疗慢性肾炎早期患者，蛋白尿明显减少，肾功能亦略有改善，较之单纯应用ACEI、ARB类药物疗效更理想[2]。随着近年来对肾脏病认识的逐步提高，蛋白尿不仅是肾脏损害的一项重要指标，也是促进疾病进展的物质，而且被认为是导致疾病预后不良的重要的独立危险因素之一[4]。肾脏局部的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)通过改变肾小球硬化环境的血流动力学因素，促进肾小球内高压的形成，改变肾小球膜性质而致肾小球筛网作用缺损，形成蛋白尿[5]。近来研究表明，AngⅡ能直接刺激系膜细胞增殖，使细胞外基质积聚，促使肾间质纤维化，肾小球进行性硬化[6]。ACEI有效抑制AngⅡ的产生[7]。但由于ACEI并不是RAS系统的限速酶,因此，单纯阻断ACE并不能对RAS起到彻底阻断作用。另外AngⅡ还可以通过一些非ACE途径转化而来，且长期使用会产生逃逸现象。不同人种的ACE基因多态性也会导致对ACEI类药物的反应差异[8]。体内AngⅡ作用主要是通过血管紧张素I型受体(AT1)起作用，而AngⅡ受体拮抗剂对AT1受体具有高度选择性，能从受体水平拮抗AngⅡ，阻断AngⅡ通过AT1受体而发挥对肾脏组织的不利作用[9]。单独运用ARB虽可阻断AngⅡ与AT1结合，但亦可导致AngⅡ水平升高。AngⅡ在氨转酞酶作用下产生AngⅣ，它与受体AT4结合会促进纤溶酶原激活物(PAI?1)的产生，导致纤溶系统受抑，凝血机制相对增强，并影响内皮功能，促进动脉硬化和肾脏硬化。AngⅡ可刺激肾上腺合成与分泌醛固酮，进而刺激内皮素?1和转化生长因子以及血小板源生长因子，而在肾小球硬化中发挥作用。因此，单一使用ARB或ACEI类药物，不能较好抑制RAS系统以有效地保护肾脏功能。ARB和ACEI联合使用能更加完全的阻断AngⅡ，从而减轻肾小球内高压和高滤过，减少尿蛋白，减少细胞外基质聚集，延缓肾小球硬化和肾间质纤维化，达到保护和改善肾脏功能的目标。但是，大剂量ARB与双重阻断RAS系统对肾脏的保护作用孰优孰劣，目前尚无公论[10]。
   
　　本研究观察了应用较大剂量的缬沙坦与贝那普利治疗尿蛋白量较高且肾脏病理改变较重的IgA肾病患者，并与单独使用两药分别进行了比较，发现三组治疗均有一定疗效，而以治疗组较为显著(P<0.05)，在两对照组之间无显著性差异。治疗组与ACEI组在降血脂方面优于ARB组，其机理不清。三组患者耐受性均较好，未见明显副作用。说明较大剂量的ACEI与ARB联合应用治疗IgA肾病有效。

【】
  　　[1]Coppo R, Amore A, Gianoglio B, et al. AngiotensinⅡlocal hypervactivity in the progression of IgA nephropathy [J]. Am J Kidney Dis, 1993, 21(6):593?602.

　　[2]Ferrari P, Marti HP, Pfister M, et al. Additive antiproteinuric effect of combined ACE inhibition and angiotensinⅡ receptor blockade [J]. J Hypertens, 2002, 20(1):125?130.

　　[3]Lee SM, Rao VM, Franklin WA, et al. IgA Nephropathy: morphologic predictors of progressive renal disease [J]. Hum Pathol, 1982, 13(4):314?322.

　　[4]Korbet SM. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis [J]. Kidney Int, 2002, 62(6):2301?2310.

　　[5]Oikawa T, Freeman M, Lo W, et al. Modulation of plasminogen activator inhibitor?1 in vivo, a new mechanism for the anti?fibrotic effect of rennin?angiotensin inhibition [J]. Kidney Int, 1997, 51(1):164?172.

　　[6]Dunn FW, Roux MH, Farhadian F, et al. HR 720, a noval angiotensin receptor antagonist inhibits the angiotensinⅡ?induced trophic effects, fibronectin release and fibronectin?EIIIA+ expression in rat aortic vascular smooth muscle cells in vitro [J]. J pharmacol Exp Ther, 1997, 280(1):447?453.

　　[7]孙世珺，菅宏蕴，黄淑芬，等. 卡托普利对系膜增殖型肾炎家兔系膜基质的影响 [J]. 西安大学学报(医学版), 2004, 25(5):490?492.

　　[8]Seki N, Hashimoto N, Suzuki Y, et al. Differential effects of RAS inhibitors associated with ACE gene polymorphisms in type 2 diabetic nephropathy [J]. Diabetes Res Clin Pract, 2006, 72(2):135?141.

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