原发性胆囊癌诊治的历史、现状及展望
【摘要】 原发性胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，其发病率在我国逐年增高。由于原发性胆囊癌无特异性的临床表现，临床发现的胆囊癌多属中晚期，根治性切除率低，预后差。本文就原发性胆囊癌诊治的有关，结合本单位50年来945例原发性胆囊癌诊治的临床资料，在胆囊癌发病的高危因素、影像学诊断、分子生物学研究、进展以及存在的问题进行了分析，提出：目前对原发性胆囊癌的早期诊断依然困难，继续深入开展对胆囊癌致病高危因素的基础与临床研究、对胆囊癌的二级预防具有重要的临床意义。以手术为主的综合治疗仍然是原发性胆囊癌治疗的主要手段，肿瘤的基因治疗正逐渐成为治疗原发性胆囊癌的一种新方法，已显示出良好的应用前景。
【关键词】 原发性胆囊癌； 高危因素；诊断；治疗
The history, current status and prospect in the diagnosis and treatment of primary carcinoma of the gallbladder
ABSTRACT: Primary carcinoma of the gallbladder (PCG) is the most common malignant tumor in biliary system and its morbility has been rising year by year in our country. Because there is no specific clinical manifestation, patients diagnosed finally as PCG have mostly been in intermediate or advanced stage, thus losing the chance of radical resection of gallbladder carcinoma and having a poor prognosis. In this article we analyze the high risk factors, diagnosis of imageology, study of molecular biology, therapeutic progression and existent problems about PCG, by reviewing the related literature about diagnosis and treatment of PCG and the clinical data of 945 patients with PCG who were treated in our hospital in recent fifty years. We realize that early diagnosis of PCG is still difficult nowadays, it is very significant for secondary prevention of PCG to continue to carry out the foundamental and clinical study of PCG. Combined therapy that mainly includes surgical operation remains cardinal therapeutic management, and gene therapy has gradually developed to become a new therapy and displays favourable prospect of application.
KEY WORDS: primary carcinoma of the gallbladder (PCG); high risk factor; diagnosis; therapy
1777年，Stoll首先报道了尸检发现的3例胆囊癌。1890年，Hochengy成功地施行了世界上第1例胆囊癌切除术。1894年，Aimes对原发性胆囊癌的病史、临床特点以及凶险的预后进行了综合分析。1932年，Finster报道了胆囊癌经扩大切除邻近肝脏后生存5年的病例。国内自1941年首次报道原发性胆囊癌以来，在我国每年新增确诊病例逐渐增多。由于原发性胆囊癌缺乏特异性的临床表现，其症状常掩盖在既往胆囊或肝脏疾病的临床表现之中，明确的体征一旦出现，则已属于中晚期。数十年来，这种被动的诊断局面始终未能得到根本的改变，其早期诊断问题一直困绕着临床医生。
1 胆囊癌发病的高危因素研究
原发性胆囊癌早期并无特殊症状，有明显症状就诊的患者多已属进展期，根治性切除率低，术后生存期短。虽然和绝大多数恶性肿瘤一样，胆囊癌的病因仍不清楚，但在长期的临床实践中，发现不少与胆囊癌的发生密切相关的高危因素，对胆囊癌的早期诊断具有重要意义。
1.1 胆囊结石与胆囊炎 原发性胆囊癌的一个明显特点就是常常合并有胆囊结石，这是一个一直被国内外学者所重视的问题。我院50年来的流行病学资料表明，50.6%的胆囊癌患者合并有胆囊结石。胆囊癌的发生不仅与胆结石的存在有关，还与结石的大小有相关性，结石大于2cm者罹患胆囊癌的相对危险度显著升高。虽然结石引起胆囊癌的发病机制目前尚不十分清楚，但病研究已经发现，胆囊结石的长期刺激可以导致胆囊黏膜发生炎性增生、不典型增生到原位癌的演变，而且不典型增生病变与胆囊癌在胆囊中发生的位置相似，提示胆囊癌可能来自不典型增生。慢性胆囊炎会引起胆囊壁结节状增厚及腺上皮的不典型增生，最后可导致胆囊壁肥厚型腺癌[1]。临床上也常常发现胆囊癌合并结石者多有慢性胆囊炎长期反复发作史，病理组织学检查可见癌旁组织呈慢性炎症改变，以及从上皮细胞的单纯增生到高度增生直至不典型增生和肠上皮化生性改变。另外，厌氧菌感染导致胆汁中胆酸等化学成分的改变也可产生化学致癌物。因此，大多数学者认为，结石的刺激及胆汁中存在的致癌物使黏膜上皮异型化、不典型增生，进而发生癌变。因此，诊断胆囊黏膜不典型增生为胆囊癌的早期诊断提供了一条新的线索，胆囊结石可以诱发癌变已被大多数学者所认可。
1.2 胆囊息肉样病变 胆囊息肉样变(PLG)是一个基于影像学的形态学诊断名词，是一类表现为胆囊黏膜向腔内突起的局限性病变的总称，目前尚无统一的命名。从形态学角度看，由于它们均表现为胆囊壁的局限性隆起，因此，有人称之为胆囊隆起样病变，还有人称之为胆囊瘤样病变，但更多的人称之为胆囊息肉样病变；从病理角度看，它是一组性质不同的疾病，不仅包括肿瘤性息肉，亦包括非肿瘤性息肉。目前，已有较多的临床病理研究资料证实，胆囊息肉样变有癌变可能。
1.2.1 胆囊腺瘤与胆囊癌 Kozuka等根据1605例手术切除的胆囊标本的病理组织学检查结果，对胆囊腺瘤作为胆囊癌癌前病变的证据做了充分的论证：①组织学可见腺瘤向癌移行；②在腺癌组织中有腺瘤成分；③随着腺瘤的增大，癌的发生率明显增加；④患者的发病年龄从腺瘤到腺癌有递增的趋势；⑤良性肿瘤中，有94%的肿瘤直径小于10mm，而恶性肿瘤中，有88%的肿瘤直径大于10mm；⑥患腺瘤或浸润癌的患者中女性居多。我们的研究发现，腺瘤的恶变率为28.5%，其中直径大于1.5cm的占66.6%，大于1.0cm的占92.9%，合并结石的占83.3%，并发现腺肌增生症及炎性息肉癌变各1例。目前的基础研究表明，胆囊腺瘤无论单发还是多发，都具有明显的癌变潜能；一般认为，多发性、无蒂、直径大于10mm的腺瘤和伴有结石的腺瘤以及病理类型为管状腺瘤者，癌变的机率更大。
1.2.2 胆囊腺肌病与胆囊癌 胆囊腺肌病(adenomyomatosis of gallbladder)是一种以胆囊黏膜与肌层增生为主的胆囊慢性增生性疾病。过去临床较少报道，近年来，随着影像学检查方法的不断发展和临床病理诊断技术的普及，本病的发现率有所增加。胆囊腺肌病以胆囊腺体和平滑肌增生为特征。近年来的临床观察和病理学研究发现其为癌前病变，或认为其具有癌变倾向。因此，即使不伴有胆囊结石和慢性胆囊炎也应行胆囊切除术。
本病主要病变发生在胆囊底部，主要表现为胆囊黏膜上皮向增厚的肌层内陷入，使肌层肥厚疝出而形成罗?阿氏窦(Rokitansky?Aschoffsiunses, RAS)，窦隙周围为增厚的平滑肌纤维所包绕，如同一小憩室。这些窦隙如呈弥漫性分布则为腺肌病，如较集中形成结节则成为腺肌瘤。肉眼可见胆囊壁增厚，切面可见到许多小孔。有时可见到细小结石嵌于窦隙中而引起局部黏膜坏死。窦隙内也可有胆汁淤积和胆固醇沉积。近年来，对胆囊胚胎组织学的研究和报道认为，成人胆囊内狭窄的形成可能是由于胚胎期胆囊芽囊化不全所致。由于本病无典型的临床症状，临床表现及B超多提示胆囊炎胆石症。因此，术前诊断本病较为困难。胆囊腺肌病过去一直认为是无癌变危险的，但近年来，文献报道胆囊腺肌病也有癌变的潜在危险。由于本病的实质为胆囊黏膜腺上皮增生及平滑肌增厚，RAS内胆汁淤积，胆固醇沉积，可形成结石，并可引起黏膜坏死，感染，从而可诱发RAS内上皮化生，继而可发生异常增生。故也将其列为癌前病变。
1.2.3 胆囊息肉与胆囊癌 随着影像学技术尤其是超声技术在临床上的普及应用，胆囊息肉的检出率逐年上升，如何正确处理胆囊息肉是外科医生必须面临的问题。胆囊息肉是一个统称，有学者将胆囊息肉分为3类，即胆固醇息肉、良性非胆固醇性息肉样变和早期胆囊癌；又可分为真性息肉和假性息肉。胆固醇性息肉从严格意义上来说并不能称为息肉，它只是胆固醇结晶附着于胆囊壁被泡沫细胞包裹而形成，故为假性息肉，一般不会发生癌变，只要患者改变饮食结构，合理应用药物，有自愈或治愈的可能；而单纯腺瘤、乳头状腺瘤、腺肌病样增生和腺瘤样息肉等是真性息肉。真性息肉一般不会自愈，而且有癌变的可能。因此，对此类患者应尽早施行胆囊切除术。目前的研究已经发现，50岁以上的胆囊息肉患者、合并有胆囊结石者及无蒂息肉这3类息肉均为胆囊癌的高发人群，而胆固醇性息肉至今尚无癌变的报道[2]。
1.3 异常胆胰管连接与胆囊癌 异常胆胰管连接(anomalous junction of pacreaticobiliary ductal system, AJPBDS)是一种先天性疾病。主胰管和胆总管在十二指肠壁外汇合，由于结合部位过长及缺少括约肌而造成两个方向的返流，相应地引起了多种病理改变。Babbit于1969年发现AJPBDS且无胆管扩张的患者常合并胆囊癌。以后的临床研究大多证实了AJPBDS患者中胆囊癌的发病率显著高于胆胰管汇合正常者。AJPBDS患者胆系肿瘤高发的机制尚不清楚。但是，近年来对AJPBDS的胆道上皮的基因改变研究结果发现，AJPBDS患者胆胰混合液对胆道上皮细胞具有诱变性，胆囊黏膜上皮增殖活性增强，而且K?ras基因突变使其遗传特性发生改变，最终导致胆囊黏膜发生癌变，并且在胆道上皮细胞形态学变化之前遗传物质已经发生了变化。
1.4 Mirizzi综合征与胆囊癌 Mirizzi综合征是因胆囊管或胆囊颈部结石嵌顿或合并炎症所致梗阻性黄疸和胆管炎，是胆囊结石的一种少见并发症，约占整个胆囊切除术的0.7%-1.4%。Redaelli等对1759例行胆囊切除术的患者进行回顾性研究，发现了18例Mirizzi综合征，其中有5例(27.8%)伴发胆囊癌，而所有标本中有36例(2%)发现胆囊癌，二者间差异显著。18例患者中有12例肿瘤相关抗原CA19?9上升，而5例合并胆囊癌者更为明显，与无Mirizzi综合征者有显著差异。大多数学者认为，胆囊结石可以引起胆囊黏膜的持续性损害，并可导致胆囊壁溃疡和纤维化，上皮细胞对致癌物质的防御能力降低，加上胆汁长期淤积，有利于胆汁酸向增生性物质转化，可能是胆囊癌高发的原因，而Mirizzi综合征包含了上述所有的病理变化。
通过大量的胆囊癌流行病学以及临床研究资料的分析，对于胆囊癌发病的高危因素已基本得到了共识[3]：①50岁以上的女性胆囊结石患者；②胆结石病程大于5年；③B超提示胆囊壁有局限性增厚；④结石直径大于2.0cm；⑤胆囊颈部嵌顿结石；⑥胆囊萎缩或囊壁明显增厚；⑦瓷器样胆囊；⑧合并有胆囊息肉样病变；⑨合并异常胆胰管连接；⑩继往曾行胆囊造瘘术者。要改善胆囊癌的预后，提高生存率，必须正确认识胆囊癌的癌前病变，增强对胆囊癌的警惕性，做好胆囊癌高危人群防治工作，对于早期发现、早期诊断胆囊癌和作好二级预防工作有重要的现实意义。对上述疾病的人群应当采取积极治疗的措施，并强调术中快速冰冻病理检查和术后病理检查，可望发现较多的早期病例，取得较好的治疗效果。
2 胆囊癌影像学诊断的研究
2.1 B超 B超是胆囊癌的首选检查方法，一般的诊断率为80%左右。B超下诊断胆囊癌有4种类型：Ⅰ型为隆起型、Ⅱ型为壁厚型、Ⅲ型为混合型和Ⅳ型为实块型。B超对胆囊隆起样病变的动态观察更是具有独特的优越性，彩色多普勒超声检查尚可提供有关门静脉及肝动脉有无受侵犯的图象信息，有助于对肿瘤的可切除性做出评估。但由于B超易受腹壁肥厚及肠管积气等因素的影响，早期胆囊癌仍较难检出。内镜超声(EUS)是近年来发展起来的一项技术，采用高频探头隔着胃或十二指肠对胆囊进行扫描，由于其避免了肠道气体的干扰，能够判定胆囊壁各层结构受肿瘤浸润的程度以及区域淋巴结有无转移，因而可提高胆囊癌的早期诊断水平，有助于肿瘤的临床分期，对手术治疗有指导意义。目前国内已有为数不多的开展了此项检查工作[3?4]。近来还有通过在超声引导下穿刺抽取胆汁，做脱落细胞检查或胆汁中CA19?9和CEA检查，有利于提高诊断率，亦可直接穿刺病变组织行病理学检查，阳性率可达74%。
2.2 CT CT在发现胆囊的小隆起样病变方面不如B超敏感，但在定性方面优于B超。CT检查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃肠道气体的影响，而且能用造影剂增强对比及薄层扫描，是胆囊癌的主要诊断方法之一。其早期诊断要点有：①胆囊壁局限或整体增厚，多超过0.5cm，不规则，厚薄不一，增强扫描有明显强化；②胆囊腔内有软组织块影，基底多较宽，增强扫描有强化，密度较肝实质低而较胆汁高；③合并慢性胆囊炎和胆囊结石时有相应征象。厚壁型胆囊癌需与慢性胆囊炎鉴别，后者多为均匀性增厚；腔内肿块型需与胆囊息肉和腺瘤等鉴别，后者基底部多较窄。CT越来越普遍用于临床，对胆囊癌总体确诊率高于B超，结合增强扫描或动态扫描适用于定性诊断以及了解病变与周围脏器的关系，有利于手术方案的制订[5?6]。但是，对于胆囊癌的早期诊断，CT仍无法取代B超。
2.3 核磁共振(MRI) 胆囊癌的MRI表现与CT相似，可有厚壁型、腔内肿块型和弥漫型等。MRI价值和CT相仿，但费用更昂贵。近年出现的磁共振胰胆管成像(MRCP)，是根据胆汁含有大量水分且有较长的T2成像时间，利用MR的重T2加权技术效果突出长T2组织信号，使含有水分的胆道、胰管结构显影，产生水造影结果的方法。胆汁和胰液作为天然的对比剂，使得磁共振成像在胆道胰管检查中具有独特的优势。胆囊癌表现为胆囊壁的不规则缺损、僵硬或胆囊腔内软组织肿块。MRCP在胆胰管梗阻时有很高价值，但对无胆道梗阻的早期胆囊癌效果仍不如超声检查。
2.4 经皮肝穿刺胆道造影(PTC) 应用PTC在肝外胆管梗阻时操作容易，诊断价值高，但对早期胆囊癌的诊断帮助不大，其诊断价值在于抽取胆汁行细胞学检查。PTC属于侵袭性的检查，术后出血、胆漏是较常见的并发症。
2.5 内镜逆行胆胰管造影(ERCP) ERCP对胆囊癌常规影像学诊断意义不大，仅有一半左右的病例可显示胆囊，早期诊断价值不高，适用于鉴别肝总管或胆总管的占位病变或采集胆汁行细胞学检查。
2.6 血管造影 血管造影对胆囊癌的定性诊断及浸润深度判断的正确性比B超、CT和胆道造影高。胆囊癌常见的血管造影异常为胆囊动脉扩张、胆囊壁不规则和中断、胆囊壁呈高低不平的增厚以及肿瘤区有新生血管形成动脉包绕。日本学者报道，胆囊癌在4mm大小时，便可见肿瘤新生血管形成，动脉造影可见肿瘤染色现象，肿瘤1.5cm时可清楚显示。当有肝脏浸润时，造影可见肝右动脉有新生血管形成、肝静脉早期淤血和肝右动脉缺损。尽管选择血管造影可成功发现早期病变，但毕竟是创伤性检查，加之技术要求较高，有一定的并发症，目前尚难在临床上普遍应用。
3 胆囊癌的分子生物学研究
近年来，随着分子生物学技术的迅速，人们已经认识到，恶性肿瘤的发生是由于癌基因、生长基因及其受体基因的活化，以及抑癌基因的失活或丢失引起的，所以在基因水平上诊断和是人类征服癌症的突破点。现在已经可以直接检测和鉴定一些缺陷基因，使胆囊癌的诊断从传统的形态学诊断上升到基因诊断。目前，研究较多的与胆囊癌相关的癌基因有ras、src、C?erbB?2、bcl?2、C?myc、bax和Fas基因等，抑癌基因有p53、p16、nm23、p27和Rb基因等[7]。Wistuba等发现胆囊癌p53基因杂合性缺失(LOH)达90%，其发生较蛋白表达更频繁且更早，提示对p53基因进行LOH检测可能有助于胆囊癌的早期诊断。此外，bcl?2基因在早期肿瘤的发生中发挥着重要的作用，其他基因及其产物在胆囊癌中的变化也在研究之中。近年来，研究表明胆囊癌的发生和发展涉及到多种癌基因与抑癌基因的异常改变，是多基因变异积累的结果[8?10]。有实验证实，对血清中一些抑癌基因的甲基化检测可望对胆囊癌的早期诊断有着潜在价值。基因诊断在胆囊癌的早期诊断中有着广阔的应用前景，但尚需要进一步深入的研究。
迄今为止，尚未发现对胆囊癌有特异性的肿瘤标志物，故肿瘤标志物检测只能作为诊断胆囊癌的，应结合临床资料具体分析。恶性肿瘤常用标志如广谱肿瘤标志物DR?70可见于20种肿瘤患者血液中，大部分肿瘤的阳性率在90%以上，对肝胆肿瘤的敏感性较高。肿瘤相关糖链抗原19?9(CA19?9)和癌胚抗原(CEA)在胆囊癌病例有一定的阳性率，而且升高的程度与病期相关。这对诊断有一定的帮助，尤其是在术前对良恶性病变鉴别困难时可采用。检测胆汁的肿瘤标志物比血液更为敏感，联合检测能显著提高术前诊断率。国外也有学者报道，对胆囊组织或胆道脱落细胞端粒酶mRNA的检测合并常规组织学检查有助于提高胆囊癌的诊断率。近年来的研究发现，自肿瘤患者的血浆或血清含有的游离DNA中，可以检测到多种肿瘤相关的异常基因，乃是一种无创伤性肿瘤诊断的新方法。
因此，应加强胆囊癌的基础研究，探讨胆囊癌发生、发展的分子生物学机制以及胆囊癌高危因素导致癌变的机制，寻找更加敏感、特异的血清或胆汁肿瘤标记物，从中发现对胆囊癌早期诊断有益的线索，从而摆脱目前胆囊癌早期诊断仅能依靠影像学检查的局限性，这是今后需要努力的方向之一。
4 胆囊癌的治疗进展
4.1 手术治疗 1976年，Nevin等首先提出了原发性胆囊癌的临床病理分期和分级方案，具体分为Ⅴ期3级。分期和分级与预后单独相关，分期和分级的相加值与预后有明显的相关性，数值越高，预后越差。其依据是胆囊癌组织浸润生长和扩散的范围以及细胞的分化程度。由于其简便实用，很快为广大外者认同并广泛采用。多年来，人们对胆囊癌临床病理分期与预后关系的认识逐渐加深，影像学检查日益普及使得胆囊癌术前诊断率有所提高，原发性胆囊癌的外科治疗原则的思维程序发生了一定变革。
胆囊癌的手术治疗经历了百余年的，人们付出了不懈的努力，但是国内外资料表明仍未取得突破性进展，疗效不尽人意。目前，在确诊的胆囊癌病例中仅有20%-30%的患者能够获得根治性切除。我院50年来胆囊癌的手术率及切除率均逐步有所提高，尤以近10年明显，近10年手术切除率(53.6%)是20年前的2倍，有些不能切除的病例近年来也采用了多种不同的姑息性手术，避免了单纯的剖腹探查，对于缓解症状，提高生存质量起到一定的作用。这与检查方法的发展及手术技巧的提高有关，但胆囊癌的手术方式仍取决于肿瘤的临床病理分期。
早期胆囊癌患者是指NevinⅠ、Ⅱ期或TNM分期为0、Ⅰ期的患者。对此类患者以往认为仅行胆囊切除术即可达治疗目的。但近年的研究表明，由于胆囊壁淋巴管丰富，胆囊癌可有极早的淋巴转移，并且早期发生肝脏转移也不少见。因而，尽管是早期病例，亦有根治性切除的必要。许多学者的实践证明，对NevinⅠ、Ⅱ期病例行根治性胆囊切除术的长期生存率显著优于单纯胆囊切除术，故强调包括肝楔形切除在内的胆囊癌根治性手术的重要性。目前，基本认可的治疗方法是，术前确诊为胆囊癌者应行根治性手术，因良性病变行胆囊切除术后病检意外发现的胆囊癌，如为NevinⅠ期，不必再次手术，如为NevinⅡ期，应当再次手术清扫区域淋巴结并楔形切除部分肝脏[11?12]。临床上早期胆囊癌很难在术前诊断，绝大多数是术中冰冻或术后病理确诊。我院945例原发性胆囊癌资料中，早期胆囊癌(NevinⅠ、Ⅱ期)仅占14.8%，由于胆囊癌的恶性程度高，所以对术后发现的早期胆囊癌亦应持积极治疗的态度[7]。
因为“中晚期”的概念范围较大，临床常用的Nevin分期和TNM分期中包括的情况在不同病例中也有很大差别，故对此类患者不能一概而论。如有些位于肝床面的胆囊癌很早就可发生肝脏浸润转移，而此时尚无淋巴结转移。这种患者按临床病理分期已属晚期，但经过根治性切除术也可能取得良好效果。由于胆囊的淋巴引流途径很广，更为常见的是一些病例无肝转移，但淋巴结转移已达第3站。这时虽然分期较早，但治疗效果却明显要差。通常所谓的扩大切除术基本是指在清扫肝十二指肠韧带淋巴结、胰十二指肠后上淋巴结、腹腔动脉周围淋巴结和腹主动脉、下腔静脉淋巴结的同时，做肝中叶、扩大的右半肝或肝三叶切除，仅行右半肝切除是不合适的，因为胆囊的位置在左右肝叶之间，胆囊癌常见的转移包括肝左内叶的直接浸润和血行转移。目前，有人加做邻近的浸润转移脏器的切除，甚至加做胰头十二指肠切除术，扩大根治术主要的困难并不在于肿瘤局部侵犯器官的切除难度，而在于受累淋巴结清扫的彻底性，即使将肿瘤整块切除，做到切缘无癌残留，若有远处淋巴结转移，并不能称为根治术。这些手术创伤大、并发症多、死亡率高，对于手术适应证的选择还应谨慎[13?14]。
胆囊癌晚期常常出现方式多样的肝转移，有些情况下无法手术切除，多见于：①肝内广泛转移灶；②转移灶过大或侵犯肝门；③肝转移合并其他脏器广泛转移；④全身状况较差，不能耐受肝切除手术；⑤合并肝硬变等。不能切除的原发性肝癌和其他肝转移癌的治疗方法同样适用于胆囊癌肝转移[15?16]。主要有经股动脉穿刺插管肝动脉化疗栓塞、经皮B超引导下无水乙醇注射等。手术中发现不能切除的胆囊癌肝转移时，可采用动脉插管和(或)肝动脉选择结扎，也可联合应用门静脉插管化疗，放入皮下埋置式化疗泵以及术中病灶微波固化、冷冻治疗等。对于合并肝门或远端胆管侵犯所致的各种梗阻性黄疸，应积极采取多种引流方式以减轻患者痛苦，提高生存质量。
4.2 胆囊癌的辅助治疗 胆囊癌是一种生存期较短、死亡率较高、治疗上甚为困难的恶性疾病。目前，胆囊癌的整体治疗水平并不理想，5年生存率在5%以下，主要是诊断的延误问题，早期病变均能长期存活。综合治疗的开展是数十年经验的积累，是在当今基础研究和临床治疗水平基础上的必然选择。
为防止和减少局部复发，一些欧美国家积极主张把放疗作为胆囊癌的辅助治疗。国内已有报道认为，术前放疗可略提高手术切除率，而且不会增加组织脆性和术中出血量。术中放疗具有定位准确和减少或避免正常组织器官受放射损伤的优点，对不能切除的晚期患者有一定的疗效。放疗被认为是最有希望的辅助治疗手段，放、化疗结合使用不仅可以控制全身转移，且放疗疗效可以被一些放射增敏剂如5?Fu的使用而改善。
目前，以5?Fu为基础的化疗方案较多，但研究结果各不相同。有报道称5?Fu加环己亚硝脲联合化疗的缓解率只有5%，而以5?Fu为基础的联合化疗FAM(5?Fu、阿霉素和丝裂霉素?C)的缓解率可达31%，也有人认为5?Fu及FAM、FEM(5?Fu、表阿霉素和甲氨蝶呤)、FLC(5?Fu、四氢叶酸和环磷酰胺)对胆囊癌的治疗无明显效果；其他联合化疗方案如5?Fu加丝裂霉素、 5?Fu加丝裂霉素加四氢叶酸、5?Fu加顺铂、5?Fu加紫杉醇、经动脉注射5?Fu加丝裂霉素等，缓解率为10%-38%。目前，正在进行的胆囊癌的区域性介入化疗国内报道较少，而国外尤其是日本在这方面做了较多的研究，包括化疗泵的使用，简化了化疗方法，甚至可以门诊使用，提高了患者的生活质量。目前，正得到越来越广泛的应用。此外，通过门静脉注入碘化油，使其微粒充分进入肝脏毛细血管床内，起到局部化疗和暂时性阻断肿瘤扩散途径的作用，取得了一定的效果，为无法切除的胆囊癌伴有肝转移的患者提供了可行的治疗途径。
5 问题与展望
目前对胆囊癌的早期诊断依然困难，继续深入开展对胆囊癌致病高危因素的基础与临床研究，对胆囊癌二级预防有重要意义。作为胆囊癌综合治疗的一部分，免疫疗法、温热疗法以及中药治疗都有报道。
尤其是近年来，随着分子生物学的迅猛发展，肿瘤的基因治疗正逐渐发展成为肿瘤治疗的一种新的手段。基因治疗在胆道恶性肿瘤的治疗方面也开展了一些相关研究，如抑癌基因治疗、自杀基因联合放射治疗等，有望为胆道肿瘤的治疗带来新的突破。随着国人胆囊癌细胞系的建立，围绕胆囊癌的生物学特征展开了深入细致的研究，并与肿瘤相关基因的研究相结合或建立动模模型，从细胞凋亡、细胞周期调控以及细胞外微环境等方面试图探索胆囊癌的发生、发展、侵袭和转移机制。手术也应借助影像学和机辅助系统的发展，开辟外科研究的新领域，从手术设计到模拟手术、从风险预测到意外预案，为术者提供手术操作的精确范围，也为患者提供更安全的围手术期以及更好的预后。利用各种生物反应调节剂如干扰素、白介素等提高机体免疫、改善病情、延长生存期、提高生存质量，有着广泛的应用前景。
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