精神分裂症患者ghrelin基因多态性与利培酮治疗前后患者体重和血脂变化的关系

【摘要】  　　目的 观察利培酮前后精神分裂症患者体重和血脂的变化及ghrelin(生长索)基因Leu72 Met(亮氨酸72蛋氨酸)多态性与体重和血脂变化的关系。方法 对66例精神分裂症患者单用利培酮治疗10周，分别在治疗前和治疗后每2周测量身高、体重和腹围；在治疗前和治疗4、10周时检测血脂；PCR?RFLP(聚合酶链式反应?限制性片段长度多态性)技术检测ghrelin基因Leu72Met多态性。结果 利培酮治疗期间，精神分裂症患者体重和血脂指标均有显著性增加(P<0.01)。体重和血脂指标的变化与ghrelin基因多态性无关(P>0.05)。结论 精神分裂症患者利培酮治疗有体重和血脂水平的升高；Ghrelin基因Leu72 Met多态性和患者的体重和血脂升高无关。

【关键词】  利培酮；精神分裂症；体重；血脂指标；ghrelin

　　Relation between the ghrelin gene Leu72Met polymorphism and changes　of body weight, plasma lipid during risperidone treatment in schizophrenia

　　ABSTRACT: Objective  To assess the effects of risperidone therapy on the changes of body weight and serum lipid in patients with schizophrenia or schizophrenia?like psychosis and to analyze the relation between ghrelin gene Leu72Met polymorphism and the change of body weight and serum lipid. Methods  Totally 66 patients with schizophrenia or schizophrenia?like psychosis were recruited. Waistline and body mass index (BMI) were measured on admission and every 2 weeks subsequently; serum lipid was also measured on admission, 4?week and 10?week treatment. The polymorphism of ghrelin gene was determined with PCR?RFLP technique. Results  After 10 weeks? risperidone treatment, waistline, BMI and serum lipid increased significantly (P<0.01). There was not relationship between the changes of body weight and serum lipid and the ghrelin gene Leu72Met polymorphism (P>0.05). Conclusion  After receiving risperidone treatment, patients have weight gain and increase in the level of serum lipid. Ghrelin gene Leu72Met polymorphism is not a risky factor of weight gain and serum lipid increase caused by risperidone.

　　KEY WORDS: risperidone; schizophrenia; body weight; serum lipid; ghrelin

　　越来越多的报道非典型抗精神病药可引起体重、血脂的升高，但对非典型抗精神病药利培酮治疗期间发生体重和血脂变化的报道还不一致[1]。Ghrelin是新近发现的一种生长激素促分泌素受体的内源性配体，其不仅具有促生长激素分泌的作用，还参与机体的能量代谢，在肥胖的病理生理方面有重要的作用[2?3]。已有报道该基因Leu72Met(亮氨酸72蛋氨酸)多态性与机体新陈代谢有关，但也有相反的结论[4]，目前尚未检索到有关该基因多态性和抗精神病药治疗导致的体重和代谢变化的文献。本研究探讨了非典型抗精神病药利培酮治疗精神分裂症前后体重和血脂的变化，以及 ghrelin基因Leu72Met多态性和利培酮所致体重和血脂变化的关系。

　　1  对象与方法

　　1.1  研究对象  2005年3月至2005年10月在西安大学医学院第一附属精神科治疗的精神分裂症和分裂样精神病的患者。入组标准：①符合《精神障碍诊断统计手册第四版》(DSM?IV)精神分裂症或分裂样精神病的诊断标准；②入组前2月未经任何抗精神病药治疗；③无神经系统和其他精神疾病史；④无肥胖、进食障碍、糖尿病、高血压、心脏病、药物或酒精依赖史；⑤入组时阳性和阴性症状量表(PANSS)总分值≥60；⑥血糖、血脂和心电图检查均正常；⑦利培酮单药治疗满10周。所有受试者对本研究过程知情同意。符合入组标准者共66例(已剔出脱落病例12例)，其中男30例，女36例；年龄16-48岁，平均(27.76±9.50)岁；发病年龄13-48岁，平均(23.17±6.27)岁；病程3月-10年，平均(0.9±0.6)年。首发受试者57例，复发9例。

　　1.2  研究方案  所有受试者入组后1周内服用利培酮至治疗量4-6mg/d，维持到实验结束。受试平均治疗量(4.07±0.64)mg/d。出现椎体外系不良反应时，使用安坦，最大剂量6mg/d；入睡困难者服氯硝安定2mg/晚。所有受试者在治疗期间未使用其他抗精神病药或情感稳定剂。
   
　　受试者入组时和其后每2周测量其身高、体重和腹围(W)，体重指数(BMI)，入组时、入组后4周及10周分别清晨空腹抽取肘静脉血7mL，0.9mmol/L枸橼酸钠抗凝，1h内离心分离血浆和血细胞，分别放置-20℃冰箱冷冻保存。所有受试完成研究后统一检测血脂指标：包括胆固醇(Cho)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)。

　　1.3  DNA 抽提和ghrelin基因的分型  DNA抽提试剂盒(天为时代公司)抽提受试者DNA；PCR?RFLP技术扩增受试者的目的DNA片断。上、下游引物分别为5′?TCTCTGGGCTTCAGTCTTCT?3′和5′?CACTGCCACCTCTCCTGC?3′(北京赛百盛公司)。PCR反应体系为25μL反应体积，包含1μg模板基因组DNA，上、下游引物浓度分别分150μmol/L、2×Taq PCR MasterMix(天为时代公司)12.5μL。PCR温度循环条件为：95℃预变性5min，94℃变性30s，62℃复性30s，72℃延伸1min，循环反应34次，最后72℃充分延伸10min。扩增产物经BseNⅠ限制性内切酶 (ISO公司)65℃消化1.5h，消化产物经30g/L的琼脂糖凝胶电泳及溴化乙啶染色鉴定并进行基因分型。

　　1.4  统计学处理  临床变量以(±s)表示，非正态分布变量进行对数转换，Hardy?Weibberg平衡检验样本群体代表性。重复测量方差分析检测治疗前后各期体重和血脂变化；并以基因型分层检测治疗前后上述指标间的差异，差异的比较应用方差分析的最小显著差异法(LSD)，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2  结果

　　2.1  体重和血脂的变化  利培酮治疗的患者体重指数和腹围的变化在治疗前后有显著性差异，治疗4周和10周时均较治疗前显著性升高(P<0.05)。血脂水平在治疗前后也有显著性差异，治疗后较治疗前升高(P<0.05)。LSD检验结果见表1。

　　表1  治疗期间患者体重和血脂指标的变化（略）

　　Table 1  Changes in the indexes of body weight and serum lipid during treatment

　　*P<0.05, **P<0.01 vs. 0?week

　　2.2  等位基因分布  经正态性检验发现TG不符合正态分布，经log转换后，所有指标均符合正态分布，受试基因型分布符合Hardy?Weinberg遗传平衡法则，χ2=2，P=0.157(表2)。

　　表2  受试ghrelin基因Leu72Me多态性的分布（略）

　　Table 2  Distribution of the polymorphism of ghrelin gene Leu72Met in patient

　　2.3  等位基因间体重和血脂指标的变化  Leu72Met基因型分组，发现不同等位基因携带者，体重和血脂指标间均无显著性差异(P>0.05)。