胃癌化学治疗现状及进展
【关键词】 胃癌；化学；现状；进展
尽管胃癌的全球发病率有所下降，但胃癌仍为威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一。目前，手术治疗仍是胃癌的根治方法。在日本、韩国等国家由于胃癌早诊率的提高，使胃癌的长期生存期有了较大的改善；然而我国及西方国家约80%以上的胃癌患者在发现时已经为进展期或晚期，单纯手术治疗其效果较差，或无法手术，对于晚期不能手术切除的或根治手术后局部复发和远处转移的以及原发病变范围较广,且已有区域淋巴结转移的胃癌患者，化疗仍是主要的治疗方法。数十年来的临床研究，对胃癌化疗已获得丰富经验，联合化疗的疗效在不断提高，尤其是近年来发现了一些有独特作用机制的新药，疗效已有明显的提高。
1 辅助化疗
早在1957年，在美国对胃癌术后患者用单药5?FU作为辅助治疗，但与单纯手术的患者比较无生存期改善。随即应用含亚硝脲（me?CCNU）的方案（me?CCNU、5?FU、ADM），含丝裂霉素（MMC）的方案（单用MMC，或联合5?FU、UFT、Ara?C）、含阿霉素（ADM）的方案（FAM或联合5?FU）。这些方案在胃癌辅助化疗中，绝大多数临床试验表明，对改善生存期无影响仅有数个日本临床试验提示辅助化疗对胃癌患者有益。有些学者认为辅助化疗开始的时间很重要，理论上应尽早进行，临床上一般不超过术后4周为好。日本和韩国报道了胃癌辅助性免疫化疗对提高生存期有益处。
2 新辅助化疗
由于胃癌术后辅助化疗改善生存期不尽人意，一些学者试图应用术前化疗（新辅助化疗）以提高手术切除率和改善生存期，但目前主要为临床Ⅱ期试验研究结果。新辅助化疗（方案EAP、FP、FAMTX）有效率为30%~68%，对于不能手术的患者化疗后可切除率为8%~73%，对于局限进展期患者可切除率为59%~80%，对于可手术的患者可切除率66%~72%。新辅助化疗的优点：可以减少肿瘤负荷增加手术切除率；可以清除微小转移病灶；实验发现手术可以诱导残存病灶的增生而使肿瘤细胞对化疗药物的耐药性；手术前肿瘤供应血管完整使化疗药物充分杀伤肿瘤细胞，其缺点为：患者因化疗药物的毒性而延迟手术治疗；可能增加手术的病死率。目前仍无Ⅲ期临床试验显示新辅助化疗能够改善生存期，因此新辅助化疗仍处于临床试验阶段，并严格选择患者。由于新辅助化疗胃癌患者手术后局部复发率较高，近年来，一些学者应用新辅助化疗加新辅助放疗治疗胃癌，特别是胃底贲门癌其疗效令人关注。
3 姑息化疗
传统化疗药物有效率>10%的有5?FU、MMC、ADM、EPI、BCNU、DDP、MTX、Vp?16和羟基脲。早期联合化疗为5?FU联合MeCCNU或BCNU，但与5?FU单药相比生存期无改善。FAM(5?FU、ADM、MMC)是从20世纪80年代初广泛使用的胃癌联合化疗方案，有效率为12%~65%，中位生存期为5个月~9个月，但是单药5?FU Ⅲ期临床试验中FAM对生存期的影响无优势。到了20世纪90年代以后，FAM方案被许多疗效更好的方案如EAP、ELF、ELFP、FAMTX、FP等所取代，其疗效有了进一步的提高。这些方案大多具有三方面的特点：以5?FU持续灌注为基础，5?FU是时间依赖性药物，持续灌注是毒性较小可用至很高的剂量机体仍能很好的耐受。例如：FP（5?FU、DDP）、ECF（Epirubicin、DDP、5?FU）、FLP（5?FU、LV、DDP）等。在这些方案中，5?FU可用1 000 mg/（m2·d）持续灌注120 h（5 d）。含DDP的方案，由于DDP与很多药物有协同作用且骨髓毒性小，可组成许多不同药物方案，如FP、FLP、EAP等。其中EAP（VP?16、ADM、DDP）疗效虽好，有效率最高可达64%，CR可达21%，但因治疗毒性大，可引起死亡的报告增加，其毒性应引起重视。用四氢叶酸（Leucovorin、CF、LV）或MTX大剂量作为5?FU生化调节增效的方案。因为给予大剂量CF后能稳定和增加三重复合物的形成，对胸苷酸合成酶（TMPS）的抑制作用大大增强，而在5?FU之前先用中等剂量MTX可导致细胞内磷酸核糖双磷酸盐（PRPP）的蓄积，促进5?FU的细胞毒性作用增强，主要方案有ELF、FLEP、FAMTX等。近年来，新开发的抗癌新药如泰索蒂（Taxoere）、泰素（Taxol）、伊立替康（CPT?11）、健择（Gemcitabine）单药对胃癌客观有效率有所提高，表现出较好的疗效。无论作为一线药物还是二线药物,其单药有效率都达到15%～24%。在2期研究中,研究人员发现它们与其他药物无交叉耐药性和重叠的毒性反应,因此他们将紫杉醇与氟尿嘧啶2铂类的联合化疗方案应用于进展期胃癌患者的辅助化疗中。紫杉醇与铂类药物合用具有协同作用。紫杉醇和顺铂或紫杉醇和52 FU的有效率达到22%～65%,中位生存期10个月(6个月～14个月)。
3.1 细胞毒药物 培美曲塞(pemetrexed) 是一种多靶向抗叶酸制剂,在叶酸代谢中抑制多种酶包括胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甲酰基甘氨酰胺核苷酸转移酶、甲酰基氨基咪唑氨甲酰基核糖核苷酸转移酶。培美曲塞作为单一药物,剂量为500 mg/m2,21 d/1次, 应用于进展期或伴转移的胃癌患者,Ⅱ期实验结果显示缓解率达到28%。
3.2 激酶抑制剂 苔藓抑素(bryostatin) 蛋白激酶C(PKC) 是一族类脂依赖的膜介导的酶类,在细胞传导通路中扮演重要的角色。苔藓抑素1 (bryostatin1) 在PKC介导的细胞生物学中有调节效应。它对人类癌细胞株有直接的细胞毒作用,调节试管内几种化疗药物的细胞毒作用，作为单一药物对进展期胃癌无效,但与顺铂联用是一种较好的缓解调节剂。Flavopiridol Flavopiridol在临床实验中是一种CD K抑制剂。它抑制细胞增殖周期,诱导凋亡,促进分化,抑制血管生长。在最初的临床实验中给予Flavopiridol对淋巴瘤、肾、结肠、胃肿瘤都有效。毒性主要是腹泻,还有低血压,通过适当的控制是可以预防Flavopiridol还可与其他化疗药物联用,包括伊立替康、顺铂和多西紫杉醇。
3.3 环氧化酶22(COX22)抑制剂 流行病学和临床研究都证实COX22可能是一个重要的靶点。选择性COX22抑制剂,比如nime2 sulide经动物实验证实已成功地预防了幽门螺杆菌感染相关的胃癌。
4 腹腔化疗
腹腔转移为胃癌根治术后的最常见的复发形式，因此手术中或手术后腹腔化疗一直为研究的热点，然而单纯的腹腔化疗收益不大，近年来应用腹腔热化疗显示了一定的疗效，尤其是日本持续腹腔温热灌注（CHPP）化疗，常用药物为DDP、5?FU、MMC。日本率先在胃癌手术中腹腔应用MMC与活性炭或单纯手术，在113例患者中治疗组3年的生存期为66%明显高于对照组（22%），统计学差异有显著性（P<0.01）。随即证实了该项结果，但欧洲多中心临床试验发现该方法术后的并发症明显上升，腹腔化疗仍处于临床试验研究阶段。
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［1］ 周际昌.实用肿瘤内［M］.第2版.人民卫生出版社，2003：589?599.
