氯胺酮对胸腔镜下肺癌手术围术期急性肺损伤的保护作用

【摘要】  目的：观察氯胺酮对胸腔镜单肺通气(OLV)肺癌手术患者炎性细胞因子和自由基的影响，探讨其对急性肺损伤的保护作用。方法：拟行肺叶切除术肺癌患者30例，随机分为氯胺酮组（K组）和对照组（C组），每组15例。两组患者分别在麻醉诱导后（T1）、OLV 45 min（T2）、90 min（T3）及术后2 h（T4）采取静脉血，测定血清肿瘤坏死因子?α（TNF?α）、IL?10浓度、超氧化物歧化酶（SOD）活性及丙二醛（MDA）浓度。结果：两组TNF?α T2时明显上升（P＜0.05），IL?10于 T3时明显上升（P＜0.05），K组T3、T4时TNF?α低于C组（P＜0.05），而IL?10高于C组（P＜0.05）；两组MDA在T3、T4时显著升高（P＜0.05），K组在T3、T4时显著低于C组（P＜0.05）；两组SOD在T3、T4时较基础值降低（P＜0.05），K组在T3、T4时高于C组（P＜0.05）。结论：氯胺酮可减轻胸腔镜下肺癌手术围术期的炎性反应，减轻急性肺损伤的程度。

【关键词】  氯胺酮 单肺通气 急性肺损伤 炎症

    随着心胸外科的、微创手术的推广，单肺通气（OLV）得到广泛应用。但OLV可造成肺内分流、通气血流比失调、气道压力峰值增加及肺缺血再灌注等生理紊乱，低氧血症较为常见，可导致多种细胞因子释放而触发全身炎性反应， 产生急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的改变［1］。研究发现氯胺酮可抑制炎症反应，如抑制炎性细胞因子的产生、粘附分子表达和中性粒细胞效应作用等［2，3］。本研究拟通过氯胺酮对胸腔镜下OLV患者围术期炎性细胞因子和自由基的影响，探讨其对ALI的保护作用。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料 

　　择期拟行肺叶切除术肺癌患者30例，ASAⅠ级～Ⅱ级，男性21例，女性9例，年龄46岁～69岁，体重54 kg～83 kg，随机分为两组（每组15例）：氯胺酮组（K组）和对照组（C组）。术前无免疫、内分泌、神经及精神系统疾病，无严重心、肺、肝、肾功能障碍，无高血压、冠心病、青光眼等合并症。

　　1.2  麻醉方法 
　　
　　患者术前均肌肉注射安定10 mg、东莨菪碱0.3 mg，监测无创血压、心电图、脉搏、血氧饱和度、呼气末二氧化碳分压（PETCO2）、气道阻力、氧浓度等。麻醉诱导咪唑安定0.05 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、芬太尼5 μg/kg、维库溴铵0.1 mg/kg后，插入双腔气管导管，用OLYMPUS BF-3C40型光纤支气管镜（OLYMPUS公司，日本）确保导管到位。气管插管后接Ohmeda Aestiva/5麻醉机（Datex?Ohmeda公司，美国）行控制呼吸，潮气量8 ml/kg～10 ml/kg，呼吸频率10次/min～12次/min，吸:呼比为1∶1.5，PETCO2维持在35 mmHg～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，吸入纯氧。术中间断静脉注射维库溴胺0.04 mg/kg～0.08 mg/kg及吸入1.0%～2.5%异氟醚维持麻醉。OLV时双腔管非通气侧与大气相通，呼吸参数不变。手术结束后，患者生命体征恢复后拔除气管导管，送PACU，面罩吸氧并进行常规监测。K组麻醉诱导后即持续静脉注射氯胺酮1 mg/(kg·h)（氯胺酮1 mg/kg用生理盐水稀释至20 ml），C组给予等量生理盐水，手术结束前30 min停止注射，术中未输血。

　　1.3  标本采集与测定 

　　两组患者分别在麻醉诱导后（T1）、单肺通气45 min（T2）、单肺通气90 min（T3）及术后2 h（T4）采取颈内静脉血3 ml，采用酶联免疫吸附法（试剂盒为加拿大YES公司产品）测定血清肿瘤坏死因子?α（TNF?α）、IL?10浓度；采用比色法测定血清超氧化物歧化酶（SOD）活性及丙二醛（MDA）浓度（试剂盒为南京建成生物公司产品）。

　　1.4  统计学处理 

　　采用SPSS 10.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2  结果

    两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。表1  两组一般资料比较(略)

    与T1比较，两组TNF?α 浓度于T2明显上升（P＜0.05），IL?10于 T3明显上升（P＜0.05），至T4达峰值（P＜0.05～P<0.01）；与C组相比，K组T3、T4时血清TNF?α浓度均明显降低（P＜0.05），IL?10明显升高（见表2）。两组MDA在T3、T4时显著升高（P＜0.05）；组间比较，K组在T3、T4时显著低于C组（P＜0.05）。C组SOD在T3、T4时较基础值降低（P＜0.05）；组间比较，K组在T3、T4时高于C组（P＜0.05）（见表3）。表2  两组患者围术期血清TNF?α、IL?10浓度的比较(略)注：与T1比较，# P＜0.05，*P＜0.01；与C组比较，△P＜0.05。
表3  两组患者围术期MDA和SOD的比较(略)注：与T1比较，#P＜0.05；与C组比较，△P＜0.05。

　　3  讨论

    ALI是ARDS的早期阶段，由严重感染、创伤、休克或其他致病因素所致的以肺微血管通透性升高为主要病理生理特征的急性呼吸衰竭。胸腔镜下肺癌患者行肺叶切除要求OLV。OLV使患肺萎陷，肺顺应性下降、肺不张。术中呼气末正压通气或反复大潮气量鼓肺，可导致气道压升高，使肺组织过度扩张，引起张力性气胸、肺水肿、肺出血等类似ALI、ARDS的改变［1］。Ricard［4］和Terragni［5］对呼吸机所致肺损伤(VILI)进行研究，发现大潮气量通气和高平台压所致的肺容积伤和气压伤以及肺泡的反复萎陷、复张导致的肺泡上皮和周围毛细血管内皮细胞的损伤是VILI发生的主要原因，并进一步激活炎性细胞促其释放大量炎性因子，表现出类似于ARDS的病理生理改变，即生物伤(biotrauma)。

    早期应答因子TNF?α是主要的内源性致炎因子，能诱导肺内白细胞迁移、粒细胞脱颗粒和毛细血管渗漏，并作用于中性粒细胞，使其氧化爆发、增强吞噬能力及白细胞粘附分子的表达，导致血管通透性增加等炎性反应，造成肺损伤和氧交换功能下降。IL?10是抗炎因子，主要在肝脏合成释放，可抑制T细胞、IL?8和IL? 6的合成及TNF的生成，从而抑制炎性反应和免疫反应。近年来，研究发现氯胺酮可抑制炎症反应，如抑制炎性细胞因子的产生、粘附分子表达和中性粒细胞效应作用等［2，3］。Takumi［7］等的研究证明，氯胺酮可抑制内毒素休克鼠中TNF?α的释放。本研究中氯胺酮用于OLV患者，K组TNF?α水平显著低于C组，而抗炎因子IL?10高于C组，说明C组患者围术期炎性反应较重，氯胺酮可在一定程度上减轻炎性反应。其机制可能为：氯胺酮以剂量依赖性方式抑制内毒素刺激的TNF?α的分泌，增加IL?10的浓度［8］。

    MDA是氧自由基脂质过氧化的中间代谢产物，能使肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞遭到损伤，导致肺渗出和水肿。SOD能清除氧自由基，减轻细胞受损伤的程度，因此SOD活性的高低可间接反应机体清除氧自由基的能力。本研究中，两组SOD活性于术中开始下降，K组SOD活性高于C组，而MDA低于C组，说明K组肺损伤的程度较轻。

    此外，氯胺酮具有镇静、镇痛、兴奋心血管及解除支气管痉挛等作用，因其药理作用、抗炎作用及作用机制复杂，目前尚未完全明了，氯胺酮对抗OLV后ALI时所需的最佳剂量、给药方法，仍需进一步研究。

【】
  　　［1］Dreyfuss D,Saumon G.Ventilator?induced lung injury:lessons from experimental studies［J］.Am J Respir Crit Care Med,1998,157:294?323.

　　［2］Taniguchi T,Takemoto Y,Kanakura H,et al.The dose?related effects of ketamine on mortality and cytokine responses to endotoxin?induced shock in rats［J］.Anesth Analg,2003，97:1769?1772.

　　［3］赵擎宇，贾清颜，Weigand M,等.氯胺酮对中性粒细胞粘附分子表达和超氧自由基产生的影响［J］.中华麻醉学杂志，2003，23：120?123.

　　［4］Ricard JD, Dreyfuss D,Saumon G．Ventilator induced lung injury［J］．Eur Respir J，2003，22:2?9.

　　［5］Terragni PP,Rosboch CL,Lisi A, et al. How respiratory system mechanics may help in minimising ventilator induced lung injury in ARDS patients［J］. Eur Respir J，2003，22:15?21.

　　［6］Takumi T, Keizo S, Ken Y, et al. Ketamine inhabits endotoxine?induced shock in rats［J］. Anesthesiology，2001，95:928?932.

　　［7］解雅英，马正良，曾因明. 氯胺酮抗炎作用及作用机制研究进展［J］.国外医学麻醉学与复苏分册，2003，24:247?250.

　　［8］Roytblat L, Talmor D, Rathinsky M, et al. Ketamine attenuates the interleukin?6 response after cardiopulmonary bypass［J］. Anesth Analg,1998，87:266?271.