抗结核药物的历史与研究进展

【关键词】  结核病 抗结核药物 研究进展

     抗结核药物是结核病化学的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。

　　1  抗结核药物的

    最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2 a，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就。

　　2  抗结核药物的研究进展

    当人类迈入21世纪的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤其以后者更为突出。

　　2.1  利福霉素类

　　2.1.1  利福布丁（RBU） 

　　RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高，此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

　　2.1.2  苯并恶嗪利福霉素?

　　1648（KRM?1648）  KRM ?1648属于3?羟?5?4?烷基哌嗪，比RFP的MIC强16倍～32倍。单剂KRM?1648（3 mg/kg）的疗效明显优于RFP（10 mg/kg），与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。由于KRM?1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

　　2.1.3  利福喷丁(RPT) 

　　RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，为RFP的环戊衍生物。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，消除半衰期时间亦较RFP延长4倍～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。由于RPT可以每周只给药1次～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为患者所接受。

　　2.2  氟喹诺酮类（FQ）

　　2.2.1  氧氟沙星（OFLX） 

　　OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5 μg/ml～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。

　　2.2.2  环丙沙星（CIP） 

　　CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

　　2.2.3  左氟沙星（LVFX） 

　　LVFX服用4 h后痰中药物浓度平均4.44 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管?肺屏障的浓度极高。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR?TB的主要药物。

　　2.2.4  司氟沙星(SPFX)与洛美沙星（LMLX） 

　　SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种，采用SPFX 50 mg/kg就完全能够控制鼠结核病。LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其他革兰阴性菌和阳性菌的活性。

　　2.3  其他抗结核药物 

　　其他常见的抗结核药物有吡嗪酰胺、氨基糖苷类（阿米卡星、巴龙霉素）、结核放线菌素?N、吩嗪类（氯苯吩嗪）、β内酰胺酶抗生素（氨苄西林、阿莫西林）、β内酰胺酶抑制剂（克拉维酸）、新大环内酯类（罗红霉素、甲红霉素和阿奇霉素）、硝基咪唑类（CGI?17341）、吩噻嗪类（氯丙嗪），以及复合制剂（力排肺疾、卫肺特和卫肺宁）。

    以上罗列了数10类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，导致急需迅速开发新的抗结核药物。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数，缩短化疗疗程，降低副反应从而提高患者的依从性。