电子药丸的动物安全性实验

                               作者：张绍刚 程留芳 郭荣斌 孙晓华

【关键词】  药丸

　　【摘要】 目的 证实电子药丸的有效性及安全性而设计。我国报道尚属首次。方法 4条犬麻醉下，将电子药丸送入动物食管内，并反复12次吞服电子药丸，观察动物表现，抽血化验胃肠激素及胰岛素。结果 4只犬除有短暂的腹泻、腹肌抽搐、下肢抽搐、大便阴性，未见其它异常表现。胃肠激素如胃动素、胃泌素、内皮素随给药而血中含量增加，而胰岛素无明显变化。电子药丸整体排出，表面无腐蚀。排出后自身指标测定良好，与应用前相比，除电源电压稍低外，其余均相同。药丸在动物体内平均滞留时间21.5h。结论 电子药丸性能稳定，安全性好，有临床疗效。

　　关键词 电子药丸 动物实验 胃肠激素
     
　　电子药丸是一种可吞服的，能对胃肠道及粘膜、相邻器官产生节律性电刺激的胶囊式微处理器。本文将电子药丸送入犬食管内，并反复12次吞服电子药丸，观察动物表现，仅验胃肠激素及胰岛素，以证实电子药丸的有效性及安全性。
   
　　1 材料与方法
   
　　1.1 动物选择 雌雄犬各2只，自北京农业大学引进，体重均为18kg，灰色，可自由进食及饮水。
   
　　1.2 电子药丸 由大连技术开发区德泰电子药业有限公司研制，专利号97116736.2。

　　1.3 仪器及试剂 胃动泰、内皮素试剂盒由301东亚试剂中心提供，胃泌素、胰岛素试剂盒购自原子能研究院，严格按操作说明进行。用FT-613自动 125  Ⅰ放免测量仪（北京核仪器厂）。由解放军301医院消化科实验室检测，各项生化指标由生化科协助。
   
　　1.4 采血 采集用药前、后空腹血标本、分EDTA+抑肽酶管及非抗凝管，立即分离血浆贮存于-30℃至测定前，常规法分离血浆并分装。于给药前、给药后1、2、6、7、8、9、10、11天采血，然后处死动物，观察整个胃肠道的大体及光镜下的变化。
   
　　1.5 给药 在硫喷妥钠静脉给药麻醉后，用大持物钳夹住药丸一侧，用气管食管镜暴露食管，将电子药丸送入食管内，然后实验者用双手提起动物，使其头朝上片刻，药丸入食管下段或入胃。
   
　　1.6 统计学处理 应用由万道公司编程的SDAS软件处理。

　　2 结果
   
　　2.1 药丸应用后胃肠激素的变化 见表1、表2。从表2可以看出，4只犬服用电子药丸后，胃动素、胃泌素、内皮素血浆含量增加，1周达高峰，之后继续保持高峰值状态。而胰岛素虽有一定变化，但无明显变化趋势。
   
　　表1 服用电子药丸前血浆中胃肠激素的水平（略）
     
　　注:表中胃动素、内皮素、胃泌素、单位pg/ml，胰岛素单位mIU/L
   
　　表2 服用电子药丸后血浆中胃肠激素的变化天数（略）
     
　　注:表中胃动素、内皮素、胃泌素、单位pg/ml，胰岛素单位mIU/L

　　表3 电子药丸在动物体内滞留时间 （略）
   
　　表3提示，电子药丸在动物体内滞留时间总平均21.5h，且每条犬随给药次数增加电子药丸在体内滞留时间缩短。
   
　　2.2 动物的临床表现 4只犬给药后均进食较好，稀便3～4次/d，持续3～5d，大便镜检阴性，伴腹肌收缩，后肢抽搐， 无其它异常行为。
   
　　2.3 动物的血生化情况 同时检测4只犬血中肝动素、肾功能、血脂、血糖、胆红素的变化，均未发现异常变化。
   
　　3 讨论

　　电子药丸是一种可吞服的，能对胃肠道及粘膜、相邻器官产生节律性电刺激的胶囊式微处理器。该药丸为直径11mm、长12mm的密封胶囊式形状，表面光滑，中间有绝缘环，两侧为不锈钢电极，内有微处理器、微型组件及独立电源，易于吞服并顺利通过胃肠道，不被消化液破坏。出厂前调至“备用状态”，吞服后药丸接触胃肠道的酸碱液体时，电源开启，在微处理器的控制下，发出一定能量、特定幅度和频率的电脉冲，作用于胃肠道（包括粘膜、平滑肌、神经末梢及血管）和相邻器官，致胃肠动力增加，腺体分泌增强，胃肠激素提高，胃肠蠕动加强，对胃肠道有“清扫”作用，加快毒物排泄，使胃肠道处于易激状态。其作用可通过以下方式进行:（1）刺激肠道粘膜腺体，使其分泌增加，肠液量增多，利于食物的消化吸收。（2）刺激胃肠平滑肌，引起肌肉收缩，增强胃肠动力。（3）刺激胃肠道壁内末梢神经纤维或分泌细胞，胃肠激素增加。（4）其固定节律，对肠易激或胃动过速可能有双相调节作用。（5）药丸经过胃肠道时产生电脉冲，间接地作用于相邻器官，如肝、胰、胆、前列腺、肾脏、性腺及性器官。本研究为我院消化科与实验动物中心协作，用4只犬反复吞服12次，药丸整体排出，无任何损害，性能处于良好状态，药丸自身电源DC用前（4.65±5）%，用后（4.30±5）%，自身质量、外壳机械脱力均与用前相同，无腐蚀、击穿、壳体脱裂等现象，说明经动物服后，在消化道各个环境下被破坏，安全性较好。
   
　　4只犬经吞服电子药丸后，随反复吞服，动物出现稀便，腹壁收缩及肢体轻度抽搐等现象，持续3～5天，增加胃肠动力，加快肠蠕动，故排便次数增多;电子药丸在动物体内滞留时间平均21.5h，4只犬经反复12次吞服电子药丸，药丸在体内滞留时间逐渐缩短，说明胃肠运动功能增强，蠕动加快，对胃肠道具有“清扫”作用，从而增加解毒作用及增强抵抗力。另外，电子药丸在肠道移行过程中，使肠道处于“应激”状态，加强肠道防御作用。
   
　　胃肠运动与胃肠激素的变化密切相关，4只犬同时于给药前、后及给药间期抽取空腹血，检测胃肠激素变化，结果发现胃动素、胃泌素，内皮素水平随服用电子药丸后含量有逐渐增加趋势，而胰岛素变化较小。电子药丸促胃肠激素产生的机理不十分明确，可能与用药后，电子药丸特定的频率和振幅作用于胃肠道，使胃肠运动协调一致;且电脉冲刺激肠管粘膜、腺体、肌肉、末梢神经等;使胃肠激素增加，胃肠激素可调节胃肠运动。检测发现服用电子药丸对胃肠激素有累加效应。4只犬血清用药前后血脂、肝功、血糖等指标，无明显变化，4只犬给处死后，观察全胃肠及邻近肝、胰、胆、肾等器官的大体病理以及部分光镜病理，未见任何异常表现，无溃疡、无创伤，证明其安全、可靠，有效性好无毒副作用，可进行临床观察，确定其有效性及临床推广价值。