血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与心力衰竭患者心室重塑的研究进展

【关键词】  心力衰竭

　　充血性心力衰竭（CHF）是许多原发性或继发性心血管疾病到一定阶段的共同表现，与许多心血管疾病的死亡率和发病率不断下降的趋势相反，CHF的发病率则在不断上升，已成为严重危害中老年人身体健康的常见病、多发病 ［1］ 。观点认为心室重塑和神经内分泌细胞因子系统的激活是CHF发生、发展的重要发病机制。心衰的特征之一是RAS系统的激活。AngⅡ是RAS的主要活性物质，具有强大的缩血管作用，可增加心室后负荷，引起细胞壁增厚、细胞凋亡、间质纤维化、血管及心室重构，并促进去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素、血管升压素及醛固酮的释放 ［2］ 。近年AngⅡ受体拮抗剂在逆转心室重构和防止CHF的作用已被大量的实验和临床研究所证实。本文就AngⅡ的产生、受体的作用和受体拮抗剂在CHF时心室重塑中的作用进行综述。
    
　　1 AngⅡ及受体生物学
    
　　1.1 AngⅡ 1938～1939年Merrill等发现肾脏能产生一种迅速升压物质，后来将之命名为血管紧张素;1957年Schwyxer人工合成AngⅠ及AngⅡ。过去认为AngⅡ在体内是血管紧张素原在肾素作用下生成AngⅠ，再在血管紧张素转换酶（ACE）作用下生成AngⅡ（经典途径）。然而近年来发现，在组织局部，AngⅡ既可通过经典途径产生，也可通过其他酶催化产生（非经典途径），如胃蛋白酶、丝氨酸蛋白酶等途径。在心脏和大血管中约80%的AngⅡ是通过胃促胰酶产生的 ［3］ 。
   
　　1.2 AngⅡ受体（AT）
   
　　1.2.1 分类 根据药及生化特点，近20年来已分离出数种AT受体。1994年国际药理联盟血管紧张素受体命名委员会，通过了血管紧张素受体最新命名原则 ［4］ :（1）血管紧张素受体缩写采用AT;（2）AT受体亚型则在AT下方注以1、2、3等，被洛沙坦或同类物拮抗的受体为AT1，被PD1234、177或同类物拮抗的受体为AT2;（3）AT1或AT2受体进一步再分，则用A、B、C表示。目前已经明确的主要有AT1、AT2 ［5］ 。
   
　　1.2.2 分布和功能 AT1受体主要分布在血管、肾上腺、心、肝、脑、肾等组织和器官。在成熟组织中，几乎所有已知的AngⅡ作用都是通过AT1受体所介导的。这些作用包括:刺激心肌组织的细胞生长及正性变时、变力效应，刺激血管平滑肌细胞分裂增殖，收缩血管平滑肌，刺激交感神经增加神经递质的释放，刺激血管升压素及醛固酮分泌释放，控制摄水及尿钠排泄。AT2受体主要存在于胚胎组织、成人的脑组织、肾上腺髓质，子宫和卵巢中也可见到。AT2受体的功能至今尚未弄清。最近的研究表明AT2受体参与了生长、细胞增殖、凋亡和不同组织的再生，AT2受体具有抗细胞增殖作用和调节细胞凋亡过程的作用。据研究AT1受体和AT2受体在细胞生长和增殖、血管张力、血管升素的释放等方面显示出相反的作用 ［6］ 。AT2受体总是下调由AT1受体介导引起的反应，结果是增殖下降，血浆AVP水平下降，对缩血管物质的反应下降。
   
　　1.2.3 作用机制 AngⅡ与AT1结合激活一系列信号传导系统 ［7］ :（1）激活磷脂酶C（PLC），导致1，4，5三磷酸肌醇（IP3）生成，促进胞内储存钙的释放，引起平滑肌收缩;（2）激活电压依从性Ca 2+ 内流，引起血管收缩和醛固酮分泌增加;（3）抑制腺苷酸环化酶（AC）的活性，使cAMP生成减少，可引起AngⅡ诱导的血管收缩作用;（4）激活磷脂酶A2（PLA2），生成花生四烯酸，再生成前列腺素E2（PGE2），PGE2具有致炎作用;（5）促分裂原激活蛋白激酶（MAPKs），从而激活早期生长应答基因，促进细胞分裂和肥大。AngⅡ与AT2结合产生如下效应 ［8］ :（1）导致细胞调节蛋白去磷酸化，抑制细胞增殖，介导细胞凋亡，促进分化;（2）引起组织缓激肽浓度增加。缓激肽通过β 2 受体介导刺激内皮细胞产生前列腺素和一氧化氮（NO），NO增加cGMP，使血管扩张 ［9］ 。
    
　　2 AngⅡ受体拮抗剂及其作用机制
    
　　血管紧张素受体拮抗剂根据其化学结构可分为二类:联苯四唑类（losartan）和非联苯四唑类（valsartan） ［10］ 。洛沙坦和缬沙坦均是AngⅡAT1的竞争性拮抗剂，为非肽类物质，与AT1受体结合后，留下AT2受体暴露于循环的AngⅡ。AngⅡ的下列作用归因于AT1受体:血管收缩，醛固酮释放，儿茶酚胺及抗利尿激素释放，细胞增殖。在成人，AT1受体表达明显大于AT2受体，AT1受体激活后的作用明显大于AT2受体。所以，在正常情况下，AT2受体的作用不明显。应用AngⅡ受体拮抗剂后，肾素分泌增多，使AngⅡ产生增多，激活AT2受体，使AT2受体的作用表现出来:抑制血管平滑肌细胞、间质成纤维细胞增生，抑制心肌细胞凋亡，抑制基质蛋白、胶原蛋白的合成。

　　3 AngⅡ受体拮抗剂在CHF患者心室重塑中的作用
    
　　心室重塑是指在大体上整个心室形态和大小的改变，在细胞分子水平上心肌细胞形态和结构的改变。它包括:（1）心肌细胞肥厚;（2）心肌细胞能量代谢障碍;（3）间质的变化。在心衰的发生、发展中，RAS的激活是CHF时心脏和血管重构的一个重要原因，这一作用通过AT1、AT2来完成。而AT2拮抗剂能有效地减弱心脏及血管重塑。
   
　　3.1 抑制心肌细胞肥厚 最近的临床研究表明，心肌细胞肥厚已成为心脏病发病和死亡的独立危险因素［11］ ，它可由机械负荷、神经体液因素等多种因素引起。在体液因素中AngⅡ近来受到高度重视。AngⅡ与AT1结合后激活磷脂酶C，催化4，5二磷酸酯肌醇（PIP2）水解生成两种重要的第二信使:IP3和二酯酰甘油（DG）。可促进肌浆网或内质网储存的Ca 2+ 释放，激活钙调素依赖性蛋白激酶，磷酸化靶蛋白产生多种生物学效应。DG可以促进蛋白激酶（PKC）活化，激活的PKC可磷酸化转录因子，进而促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大 ［12］ 。
   
　　3.2 改善心肌细胞能量代谢障碍 左室重塑时，新生的毛细血管网不足以供应肥厚的心肌，心肌细胞本身代谢发生改变。AngⅡ受体拮抗剂选择性阻断AT1受体，除抑制血管收缩，增加冠脉血流外，还通过减轻细胞内钙负荷增加和抑制去甲肾上腺素释放来改善心肌细胞能量代谢。同时AT1受体拮抗剂引起AngⅡ浓度升高，激活内皮细胞AT2受体，局部缓激肽合成释放增多，使冠脉血管舒张，冠脉血流增多。
   
　　3.3 抗间质纤维化 目前许多基础研究及动物实验证实RAS系统的激活，尤其是AngⅡ与心肌纤维化发生关系密切 ［13］ 。其机制与以下几个方面有关:（1）AngⅡ能增加冠脉血管的通透性，使循环中的大分子物质如血小板源性生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等渗入心肌间质，刺激成纤维细胞合成和分泌胶原;（2）AngⅡ直接影响心肌胶原的合成和分解;（3）AngⅡ能诱导肾上腺髓质分泌儿茶酚胺（CA），高浓度的CA直接引起心肌细胞坏死;（4）刺激醛固酮（ALD）的分泌，ALD被认为是引起心肌纤维化的另一种因素 ［14］ 。

    
　　4 安全性、耐受性和副作用
    
　　口服洛沙坦50mg的谷/峰比值为60%。80mg的缬沙坦的谷/峰比值为69%。谷/峰比值≥50%的药被认为可作为每天给药一次的标准。动态血压监测提示，与安慰剂比较，80mg缬沙坦不改变血压的正常昼夜节律，在睡眠时保持适当的血压，而不引起血压的过度下降。在凌晨防止致死性和非致死性心血管事件的发生起一定的作用。大量研究报道均一致结论为AngⅡ受体拮抗剂副作用少，耐受性好，其整个不良反应发生率与安慰剂相似。一般来说，AngⅡ受体拮抗剂副作用可有头晕、胃肠道反应、肝功能异常、肌痛、头痛、皮疹、瘙痒。禁忌证:双侧肾动脉狭窄、血容量严重减少、妊娠。
    
　　5 展望
    
　　目前实验及临床研究表明ACEI通过抑制循环和局部 组织中的ACE，抑制AngⅡ的生成，发挥其逆转心室重塑和防治CHF的作用已得到充分肯定 ［15］ 。根据目前的实验及临床研究结果，AngⅡ受体拮抗剂在逆转心脏重构和防治CHF作用亦得到基本认同。2001年完成的大规模、多中心的洛沙坦对高血压左室肥厚的干预实验，2002年完成的大规模、多中心AngⅡ受体拮抗剂伊贝沙坦对CHF干预实验等有助于证实AngⅡ受体拮抗剂在逆转心室重塑和防治CHF的作用。随着这一结论的得出将为临床心力衰竭开辟一条新途径。
     
　　
    
　　1 陆祖祥，吴家骅.血管紧张Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦临床应用进展.全科医学，2004，7（16）:1153-1154.
   
　　2 钟桃娟，伍卫.神经内分泌拮抗剂在慢性心力衰竭的应用进展.国外医学・内分册，2004，31（11）:461-465.
   
　　3 周希，李法琦.血管紧张素及其受体对纤溶系统的调节作用与临床意义的研究.重庆医学，2004，33（9）:1402-1403.
   
　　4 刘秀.血管紧张素受体及其信号传导.生理科学进展，1997，28（1）:64-66.
   
　　5 余泽洪，邹.伊贝沙坦对自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡及相关基因Bax、Bcl-2和P53表达的影响.中国动脉硬化杂志，2004，12（4）:415-418.
   
　　6 涂晓文，陈香美.血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对促红细胞生成素疗效的影响.国外医学・泌尿系统分册，2004，24（5）:705.
   
　　7 DE Gasparo M，Levens N.Does blockade of angiotensinⅡreceptors of-fer clinical benefits over inhibition of angiotensin-converting enzyme?Pharmacol Toxicol，1998，82:257-271.
   
　　8 Yamada T，Horiuchim，Dau VJ，et al.AngiotensinⅡtype1recepor medi-ates programmed cell death.Procc Natl Acad Sci USA，1996，93:156-160.
   
　　9 刘艳霞，林朝胜.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂器官保护作用的研究进展.心血管康复医学杂志，2004，4（4）:408.
   
　　10 Jimmermaus PB，Duncia JV，Carini DJ，et al.Discover of losartan，the first angiotensinⅡrecepor antagonist.Hum Hypertens，1995，9（suppl5）:756-765.
   
　　11 黄震华，徐济民.AngⅡ受体拮抗剂及其拮抗剂.用药与临床，1995，14:366-368.
   
　　12 陈齐红，覃数，汪华玲.缬沙坦在体外对充血性心力衰竭患者血清TNF-α的影响.重庆医科大学学报，2004，29（4）:511-512，520.
   
　　13 Veber KT，Brilla CG.Pathological hypertrophy and cardiac intersti-tium:fibrosis and rennin-angiotensin-aldosterone system.Circula-tion，1991，83:1849-1865.
   
　　14 Arabos M，RothM，Hahn AWA，et al.Characterization of angiotensinⅡreceptors in cultured adult rat cardic fibroblasts.J Clin Invest，1994，93:2372-2378.
   
　　15 尹忠诚，刘娅，李胜开.缬沙坦和苯那普利对肾病综合征大鼠内皮素及血管紧张素水平影响的对照研究.徐州医学院学报，2004，24（4）:324-326.