Fabry病临床报告及病理学研究
【关键词】 Fabry病；血管角质瘤；а
【摘要】 目的 探讨Fabry病的临床特点及其病特征。 方法 通过1例Fabry病患者详细的临床资料，检索国内外相关资料，研究Fabry病的发病机制、临床特征、及预后。 结果 典型的临床表现结合特征性病理改变可诊断Fabry病。 结论 Fabry病为罕见的代谢性遗传性疾病，加强对该病的认识，减少误诊，加强产前诊断可降低本病的发生率。
【关键词】 Fabry病；血管角质瘤；а半乳糖苷酶
Clinical report and pathological study of Fabry disease
【Abstract】 Objective To investigative clinical and pathological features of Fabry disease. Methods According to detailed clinical data of a patient with Fabry disease and related data in home and abroad, authors studied the pathogenic mechanism, clinical feature, therapy and prognosis of the disease. Results Diagnosis of Fabry disease might be depended on typical clinical manifestations and characteristic pathological changes. Conclusion Fabry disease is a uncommon metabolic genetic disease. The misdiagnosis can reduce if reinforcing the cognizance of the Fabry disease, and the incidence rate will reduce by fortifying prenatal diagnosis.
【Keywords】 Fabry disease; angiokeratoma;аgalactosidase
Fabry病为一罕见的X连锁遗传性疾病，系а半乳糖苷酶A缺乏所致。该酶的糖脂酶解物红细胞三糖神经酰胺在细胞内聚积，导致严重的痛性神经病变伴进行性肾脏、心血管和脑血管的功能障碍。此病主要发生于男性，迄今国内仅报告10余例。我科于2005年5月收治了1例Fabry病患者，现报告如下。
1 临床资料
1.1 病史特点 患者，男，20a，自幼不出汗，8a始出现发作性肢体剧烈疼痛，以指（趾）端为主，下肢明显，伴有明显的肢体皮肤和肌肉触痛，皮肤烧灼感，持续时间数分钟至1w。可因气温变化或运动而诱发，间断腹泻。发作时伴有发热（37.4～38.5℃）、食欲不振，皮肤干燥无汗。曾使用利多卡因、苯妥英钠、卡马西平、曲马多、强的松、NSAIDS类、强痛定、度冷丁等治疗无效。可自行缓解。随患病时间的延长，皮肤逐渐出现改变，表现为指（趾）、腹及躯干部散在红黑色充血性皮疹，以腰骶部、臀部及阴囊部突出。曾被误诊为代谢性骨病、类风湿性关节炎、心因性神经痛及红斑肢痛症等。发作时EEG正常，排除肢痛性癫痫。父母健康，非近亲，家族中无类似疾病及肾功能不全患者。
1.2 体检及相关检查 入院体检：T37.8℃，P90次・min-1，R20次・min-1，BP110/70mmHg。身高182cm，体重42.5kg，瘦弱体型，四肢细长，肌肉萎缩，双眼睑肿胀，高腭弓，鸡胸，心率90次・min-1，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。阴毛、腋毛稀少，躯干、四肢、指端及阴囊见弥漫性红褐色针尖大至粟粒大斑丘疹，分布对称，压之不褪色（图1，2）。双侧肘外翻，蜘蛛指，指间距187cm，上身长85cm，下身长97cm，骨骼分段比率0.88，掌骨指数8.16。双手鱼际肌萎缩明显，四肢肌力对称5级，反射对称正常，病理征（-）。X线检查示骨龄在16a左右。眼科检查：视力正常，角膜透明，晶状体无脱位。心脏彩超：各房室内径基本正常，左室壁厚度、回声、运动未见异常，主动脉、肺动脉内径不增宽，三尖瓣少量返流。ECG基本正常。EMG示静息状态下未见纤颤正尖波，轻收缩MUP正常，重收缩呈干扰相。神经电图示左右胫神经MCV减慢，F波PL延长，H反射PL正常。血、尿、粪常规，肝、肾功能正常，甲状腺功能正常，血脂正常。ENAs、ANA、dsDNA均为阴性，血IgG、IgA、IgM、C3、C4正常，RF、CRP正常，ESR8mm・h-1，肌酶谱正常，24h尿蛋白定量0.08g・24h（0～0.15g・24h），尿微量白蛋白25mg・L-1（0～19mg・L-1），尿沉渣双折光显微镜检查见噬脂细胞。住院期间因气温升高发作，疼痛难以忍受，伴有发热（T38.4℃左右），全身无汗，精神萎靡，饮食差，药物治疗效果不佳，2d后自行缓解，体温恢复正常。
图1 右股外侧皮疹（略）
图2 左股外侧皮疹（略）
2 病理改变
2.1 皮肤病理改变 皮肤表层角化过度，真皮乳头层血管增生，血管淋巴管扩张，血管内皮细胞肿胀，部分内皮细胞空泡样变性（图3，4），血管周围少许淋巴细胞及组织细胞浸润。
图3 皮肤角化过度，真皮乳头层血管增生 （略）
图4 皮肤血管内皮细胞肿胀、空泡变性（HE染色100x）（HE染色200x）（略）
2.2 肾穿刺活检 肾穿组织二细段，肾组织中见9～12只肾小球，肾小球内细胞数80个左右，肾毛细血管扩张充血，毛细血管丛上皮细胞、系膜细胞明显空泡化，在部分肾小管及间质毛细血管壁中亦见空泡化细胞，在空泡化细胞区可见PAS染色阳性的紫红色颗粒。
图5 肾小球上皮细胞弥漫空泡变性（略）
图6 肾小球上皮细胞弥漫空泡变性（HE染色200x） （HE染色100x）（略）
图7 肾小管上皮细胞亦可见灶状空泡变性（略）
图8空泡化细胞区可见PAS染色阳性的紫红色颗粒（HE染色400x） （PAS染色400x）（略）
3 讨论
1898年Fabry［1］及Anderson［2］先后发表了关于全身广泛性血管角质瘤患者的描述，以往称为AndersonFabry病，现在多称为Fabry病。Fabry病是一个性连锁遗传的溶酶体а半乳糖苷酶缺乏性疾病［3］。主要临床特点是出现发作性的肢体疼痛和皮肤血管角质瘤，在疾病的后期常出现肾脏、心脏和脑血管的损害。该病的诊断以临床表现结合病理改变确诊。本病例以发作性肢端疼痛，弥漫性躯干血管角质瘤为特点，伴有反复发热、无汗，尿沉渣见噬脂细胞，结合皮肤及肾脏病理检查，Fabry病诊断成立。该患者无明显的系统症状，可能与疾病尚在早期有关。患者本次入院时根据其骨骼特点，曾拟诊Marfan综合征，进一步检查后因诊断依据不足被排除。Fabry病国内报告仅10余例，患者可被长期误诊。
3.1 发病机制及遗传方式 该病致病基因定位在Xq22，该基因编码蛋白为а半乳糖苷酶，基因的改变导致典型患者血浆а半乳糖苷酶的活性几乎消失，只保留1～17%的酶活性［4］，从而引起神经酰胺三己糖苷酶不能分解而聚集在周围神经系统神经节、心脏、肾脏的各种细胞内，主要沉积在血管壁细胞。白细胞、血浆或体外培养成纤维细胞的а-半乳糖苷酶水平及活性测定是简便而敏感的生化诊断手段［5］。
本病为X染色体伴性遗传性疾病，男性多见，发病率为1：117000活产［6］。除非新的突变，其病态基因来自杂合子的母亲，男性患者第二代中所有女孩均为携带者，所有男孩均正常。女性携带者第二代中，男孩发病的可能性为50%，女孩作为携带者的可能性也为50%［7］。
3.2 临床表现及预后
3.2.1皮肤改变 90%的Fabry病患者会出现血管角质瘤，常对称分布于阴囊、臀部和四肢，呈紫红色针头、粟粒、米粒大小不等的血管瘤样丘疹，可区域性聚集成片，压之不褪色。
3.2.2神经系统 发作性肢体疼痛为该病的首发症状，常于5～9a发生，针刺样或烧灼样剧烈疼痛，难以忍受，出现上学、运动和社会活动障碍，导致生活质量下降［8］。常伴有发热。天气变暖、运动、紧张和饮酒为诱发因素，发作持续时间数分钟至数周，药物效果欠佳，可自行缓解。多数患者自幼无汗或仅鼻尖出汗，皮肤干燥，有烧灼感，其原因除自主神经功能障碍外，还与溶酶体内的异常沉积物直接导致汗腺细胞损伤以及供应汗腺的血管狭窄造成的缺血性改变有关［9］。
3.2.3眼部表现 角膜营养不良和晶状体混浊是本病常见的眼部改变，眼底可出现视网膜血管迂曲。本病其他临床特征，如脑卒中、肾功能衰竭、心肌梗死大都与Gb3（红细胞三糖神经酰胺）的蓄积有关［10］。多数患者有蛋白尿，并常在20～40岁左右出现进行性肾功能不全。常见心脏肥大、心律失常、心脏瓣膜关闭不全、心传导异常和心肌梗死的冠脉阻塞［11］。该病死亡原因主要为肾功能衰竭，其次是早发脑卒中和心肌梗死。男性患者的平均寿命为50a，比预期减少20a［3］。
3.3 病理改变 典型的病理改变是在细胞内出现糖原染色强阳性的沉积物，超微结构检查表现为典型的嗜锇性同心圆板层样包涵体。
3.4 治疗 Fabry病是а半乳糖苷酶A（аgalA）缺乏而引起的代谢紊乱性疾病，目前尚无有效治疗药物。减少Gb3的沉积是治疗的主要目的。аgalA替代治疗是近2年采取的首选方法，目前已在欧洲应用于临床。临床观察发现，患者对аgalA耐受良好，治疗组病人约有50%出现糖神经鞘脂的降低，且心脏传导明显改善，体重也有明显增加。该研究认为аgalA替代治疗安全，且可改善Fabry病患者的预后［12］。血浆置换疗法可以排除糖鞘脂，暂时缓解症状。使用卡马西平、苯妥英钠、盖巴潘丁等药，可减轻部分病人的疼痛症状。出现肾功能衰竭时，可选择血液透析或腹膜透析。
对于高危家族，应进行遗传咨询，产前诊断（14w）（即可以通过从羊水培养的羊水细胞和XY染色体核型和а半乳糖苷酶来诊断），杜绝患者出生是处理的关键，可降低本病的发生率。
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