心肌缺血性后适应的研究现状和临床展望
【关键词】 心肌缺血
心肌缺血性后适应(myocardial ischemic postconditioning, MIP)系指心肌缺血后再灌注初期实施短暂的再缺血而发生对心脏的显著保护作用[1，2]。经过十余年的研究，近年发现其是又一种可应用于临床和改善急性冠脉综合征（ACS）等患者预后的简单方法，因而广为关注[1-4]。现将其研究现状和临床展望简述于后。
1 MIP的研究背景
根据WHO统计，冠心病是当今世界最常见的死亡原因之一，而急性冠脉综合征是冠心病中最凶险的类型。在救治急性冠脉综合征中，最重要的手段是使缺血、损伤和濒死心肌得到及时的再灌注治疗（血运重建）。然而，无论是内科还是外科再灌注治疗均可引发再灌注损伤，且后者可抵销部分再灌注挽救心肌所得到的益处，引起再灌注性梗死面积回增、心肌顿抑、冠脉无复流现象、严重心律失常等,甚至危及病人的生命[1，5]。因此，如何减轻和消除再灌注损伤已成为众多学者研究的热点。1986年，Murry等[6]首先在狗实验中发现在冠脉完全阻塞前，使心肌反复短暂缺血可以减少随之发生心肌梗死的范围（较对照组减少75%），并称之谓缺血性预适应（ischemic preconditioning）。在发现人体心脏也有预适应现象后，此理论于1993年首先应用于临床，先后采用机械性预适应（如心外科手术时间歇阻断主动脉、改变体外循环模式、再灌注压力、再灌注搏动，温度等）和药理性预适应（pharmacologic preconditioning）等手段减轻再灌注损伤[7-9]。后者涉及应用和研究的药物有腺苷、肾上腺素、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、缓激肽、降钙素基因相关肽、吗啡、改良再灌注液等[9]。与此同时，Okamoto等、Vinten-Johangen等和Soto 等[3]相继观察到，在冠脉闭塞早期逐渐缓慢地再灌注可减少心肌梗死的范围、恢复缺血后的收缩功能、减轻受损区的水肿和避免血液“无复流”（no-reflow）现象等不良后果。从而认为MIP是一种可能改善再灌注诱发不良事件的措施。但直至2003年Zhao等[10]首次报道了MIP能成功减轻再灌注损伤的动物实验结果，他们改良了在10余年前的实验，在阻断实验狗心脏的左前降支60mim后再灌注3h,在对照组未采取任何其他干预措施；在预适应组先将左前降支闭塞5mim，继之再灌注10min, 然后闭塞60min和再灌注3h；在后适应组将左前降支闭塞60min后，施行30s再灌注后又行30s再闭塞，如此重复各3次，然后再灌注3h。结果发现心肌梗死范围在预适应组、后适应组和对照组分别为15±2%、14±2%和25±3%，前二组心肌梗死范围与对照组比较有明显减小（P均<0.05），后适应组心肌梗死面积较对照组减少44%。随后，Kin等[11] 、Philip等［12］和、Yang等［13］和彭龙云等［14］相继报道了在大鼠、兔实验中观察到后适应组心肌梗死面积较对照组减少23%～58%。Galagudza等[15]和Halkos等［16］分别报道了在大鼠和狗实验中MIP可使再灌注损伤所致的持续性心室颤动转变为窦性心律和减少心室颤动的发生率（从100%降至0%～11%）。从而，以上实验结果确定了MIP与缺血性预适应一样，具有对缺血心肌的保护作用和减少了再灌注损伤。为MIP的深入研究揭示了崭新的一页。
2 MIP的保护缺血心肌机制研究
通过众多研究［1，5，11，13］，已阐明再灌注损伤的主要发生机制为损伤心肌细胞内氧自由其水平明显增高、损伤心肌细胞和线粒体的钙负荷超载、氧化应激爆发、多形核中性粒细胞对冠脉内皮细胞和心肌细胞的侵袭、内源性NO生成减少、冠脉微血管痉挛和局部组织水肿等。而MIP与预适应有相似的保护缺血心肌作用［3］，目前认为其主要保护机制有：
2.1 MIP主要抑制了缺血心肌细胞的线粒体通透性转移孔道（mitochondrial permeability transition pore,mPTP）的过度开放 mPTP是近年来发现的线粒体膜上的电压门控性通道，直径约2～3nm，正常时仅短暂开放，只允许分子量<1.5kDA的小分子物质通过，如H+、K+、Ca2+ 和氧化磷酸化底物等，以致线粒体内外可进行离子交换和排出多余的Ca2+ 和各种代谢产物。在缺血性再灌注初始几分钟时，由于氧自由基等毒性作用，使mPTP持续开放，引起线粒体膜内钙超负荷、氧化应激和ATP缺乏等，是导致再灌注损伤和心肌细胞死亡（坏死和凋亡）的重要环节［17］。而MIP主要激活再灌注损伤救援激酶（reperfusion injury salvage kinase, RISK）通道，通过磷酯酰肌醇3-激酶－Akt通道（phosphatidylinositol 3－kinase－Akt pathway）等使内膜NO合成酶（endothelial NO synthase,eNOS）等明显增加，产生大量NO。继之抑制了mPTP的过度开放，由此保护心肌免受再灌注损伤［1、11.18］（图1）。 图1 缺血性后适应的可能保护心脏机制（略）
2.2 MIP阻止缺血心肌死亡 MIP在激活RISK的同时，通过促进细胞分裂蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase， MEK1/2）、细胞外信号调节激酶（ErK1/2和Akt）激活等， 并使P70s6k（70KD核糖体s6蛋白激酶）磷酸化，灭活致心肌细胞死亡的Bcl2拮抗剂（BAD）或通过蛋白转译等,使缺血心肌细胞免于死亡或凋亡［1、10.19］（图1）。
2.3 MIP减轻再灌注有害代谢产物对缺血心肌细胞的损伤 MIP通过间断地和逐步地再灌注，减少活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）、中性粒细胞聚集和线粒体钙负荷，从而抑制再灌注致害物质对心肌细胞及其线粒体的损害, 减轻心肌水肿, 改善血管内皮功能,而被动地（passive）减少缺血心肌再灌注损伤［1，10,11］（图1）。
2.4 MIP改善缺血心肌功能 MIP的保护作用还可能与其抗炎、抗氧化、减少细胞外有害代谢产物水平（如始基、乳酸盐）、开启线粒体ATP敏感性钾通道、NO合成增加、改善血流介导性血管舒张(flow - mediated dilation)和激活腺苷受体及G蛋白受体联结配基等相关［3,19,20］。从而改善缺血心肌细胞功能等。
3 MIP的临床展望
2005年，Staat等［4］在以上MIP动物实验的基础上，首次报道了在急性心肌梗死（AMI）患者施行介入治疗时进行MIP的临床研究结果。作者观察了30例因AMI施行直接冠脉支架置入术的患者，随机分为二组，对照组在置入支架后不予其他干预；后适应组在支架置入再灌注的1mim内，在支架上方血流处用经皮腔内冠脉成形术球囊反复低压充气（4～6大气压）和放气4次（每次充气或放气均历时1min）。结果显示①后适应组介入治疗后72h血清磷酸肌酸激酶（CK）曲线下面积较对照组明显减少，分别为208984±26576和326095±48779特定单位（P<0.05），代表后适应组AMI面积较对照组减少36%。后适应组CK峰值也较对照组明显降低，分别为2831±404 IU/L和4234±722 IU/L（P<0.05）；②后适应组介入治疗后48h评价心电图抬高的ST段下降幅度无显著性差异（P=0.09），而Blush评分（评价心肌微循环灌注的一个指标）［4.18］较对照组明显增高，分别为2.44±0.18和1.79±0.28（P＝0.02）。且在球囊反复充气和放气时，病人均能耐受，没有发生并发症（如冠状动脉夹层、支架损坏、急性冠脉再闭塞）。以上开拓性的研究结果首次向人们展示了MIP理论可应用于对AMI患者的介入治疗，并能显著地挽救濒死心肌和减轻再灌注损伤，因而被Vinten-Jobansen 等称为是里程碑式的研究［3］。随后,Laskey等［21］报道了17例急性心肌梗死患者应用了MIP方案使损伤性ST段明显减轻。我国学者Ma X等［22］报道了94例急性心肌梗死患者采用随机对照研究, 发现MIP组的冠脉血流速度、血管内皮功能和左室室壁运动指数均较对照组明显改善(P＜0.05～0.01)。同时, 药物性后适应( pharmacological postcond ) 也相继在动物实验和临床研究中进行, 被认为可能较有希望的药物有异氟醚、吗啡、戍巴比妥、他汀类降脂药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、胰高糖素样肽-1、胰岛素、促红细胞生成素、缓激肽以及环孢素(ciclosporin)、尿促肾上腺皮质素释放因子(urocrtin)等 [1,19-24]。如Weihrauch 等［23］报道了在兔实验性缺血再灌注前应用吗啡可使心肌梗死面积较对照组减少19％～41％±4％～6％，应用异氟醚可使心肌梗死面积较对照组减少21％～44％±4％～6％（P均＜0.05＝。
诚然，Staat等的介入性后适应方式是否最为合理？其循征医学证据如何？哪些药物最适宜药理性后适应等？尚需进一步探索。但MIP是又一个令人振奋的诊治冠心病中的新现象、新概念和新理论[25,26]，其既可以发生在冠心病的病程（如冠脉痉挛、血栓自溶等）中，亦可以发生在冠心病的治疗过程(如药物治疗、介入治疗、搭桥手术时采用相应干预措施等）中。从动物实验到临床实践已历时十余年，至今为治疗冠心病展示了又一个新的探索领域[25-28]。
参 考 文 献
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