肾移植后早期检测尿转化生长因子β的临床意义

        作者：王平贤，范明齐，贾维胜，冯嘉瑜，肖亚，方针强，黄赤兵，张艮甫

【关键词】  肾移植

    Clinical significance of urine TGFβ1 in predicting longterm renal allograft function

　　【Abstract】 AIM: To determine the association between urine transforming growth factor β1（TGFβ1）concentration in early posttransplant time and longterm renal allograft function. METHODS:  Blood and urine TGFβ1 concentrations were tested in renal recipients who had had kidney transplantation for one year and whose renal functions were normal from August 1, 1999 to April 30, 2001. One hundred and twentysix cases completed the 3year followup. Correlation between their renal functions (creatinine clearance rates, Ccr) and their urine TGFβ1 relative concentrations after 1 year of renal transplantation were determined. Losses of Ccr and numbers of renal dysfunction in groups with different urine TGFβ1 concentrations were compared. Of the 126 cases, 15 renal recipients were diagnosed as chronic allograft nephropathy (CAN). Their blood and urine TGFβ1 concentrations and other factors after 1 year of renal transplantation were compared with those of the normal renal recipients who had no CAN. RESULTS:  Urine TGFβ1 relative concentrations after 1 year of renal transplantation in the 126 patients mentioned above were 138.1-437.5 ng/g. There was a positive correlation between the longterm renal functions (Ccr) and the urine TGFβ1 relative concentrations after 1 year of renal transplantation. The patients with higher urine TGFβ1 concentration 1 year after renal transplantation had more loss of Ccr in the next 3 years than those with lower urine TGFβ1 concentration. One year after renal transplantation, the urine TGFβ1 concentrations of CAN and noCAN recipients were (184.4±38.7) and (399.0±37.5) ng/g respectively, with significant difference. The blood TGFβ1 concentrations of CAN and no CAN recipients were (33.3±5.4) and (32.7±5.1) μg/L respectively, with no significant difference. CONCLUSION:  TGFβ1 may play an important role in CAN. Urine TGFβ1 is significantly higher before renal dysfunction in patients with CAN. The level of urine TGFβ1 in early stage after renal transplantation can be used to predict the longterm renal function.

　　【Keywords】 kidney transplantation; nephropathy; TGFβ1

　　【摘要】 目的：探讨肾移植受者术后早期尿转化生长因子β1（TGFβ1）是否与远期移植肾功能有关联. 方法：199908/200104肾移植术后满1 a、肾功能正常的患者检测血、尿TGFβ1浓度，并对上述患者进行3 a以上的前瞻性观察，对观察期内肾功不全的患者明确是否为慢性移植肾肾病（CAN）. 3 a后共有126例患者完成了全程随访，将其肾功能与3 a前的尿TGFβ1浓度作相关性分析，判断二者是否相关；比较术后1 a时尿TGFβ1不同浓度患者在3 a观察期内肌酐清除率（Ccr）损失量有无差异、CAN病例数有无差异；共有15例诊断为CAN的患者，比较CAN患者与非CAN (nCAN)患者于肾移植1 a在血、尿TGFβ1等方面有无差异. 结果：术后1 a尿TGFβ1浓度为138.1~437.5 ng/g；尿TGFβ1浓度与3 a后的Ccr之间有相关性（r=0.429, P<0.01）；尿TGFβ1浓度高的患者在3 a观察期内Ccr损失量明显大于尿TGFβ1浓度低的患者；nCAN与CAN患者在肾移植1 a时，尿TGFβ1分别为(184.4±38.7)和(399.0±37.5) ng/g（P<0.01），血TGFβ1分别为(33.3±5.4)和(32.7±5.1) μg/L（P>0.05）. 结论：TGFβ1可能在CAN的发生过程中起重要作用，CAN患者在肾功能异常前尿TGFβ1已显著升高，肾移植后早期检测尿TGFβ1对远期肾功能具有预测作用.

　　【关键词】 肾移植；肾病；转移生长因子β

　　0引言

　　由于免疫抑制剂的和临床移植水平的提高，肾移植近期效果已得到了显著的改善. 然而，肾移植远期效果却未能得以相应的提高，慢性移植物肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）导致肾功能进行性减退，CAN呈现出以细胞外基质沉积、间质纤维化、肾小管萎缩为特点的各种非特异性的病理改变［1］. 转化生长因子（transforming growth factor β1，TGFβ1）过度表达引起组织纤维化［2］ 是CAN的基本特点，故TGFβ1在CAN的发生过程中可能起重要作用. 我们探讨肾移植患者术后血、尿TGFβ1浓度与远期移植肾功能的关系，为临床早期诊断和防治CAN提供方法与依据.

　　1对象和方法

　　1.1对象

　　我院199908/200104术后满1 a, 且移植肾功能正常的患者172例. 以双抗夹心ELISA法检测血、尿TGFβ1浓度, 根据尿肌酐（Cr）出尿TGFβ1的相对浓度=尿TGFβ1/尿Cr(ng/g). 人TGFβ1 ELISA试剂盒购自晶美生物工程（北京）有限公司. 进行3 a以上的前瞻性观察，观察期内每1~3 mo检测1次肾功能，计算出肌酐清除率（Ccr）；对血Cr异常升高（Cr＞114 μmol/L）的患者，根据上述标准明确是否为CAN. 3 a后有126例患者完成了全程随访（CAN者则至明确诊断时为止）；其中15例诊断为CAN. 血清Cr＞114 μmol/L在肾移植至少6 mo以后，以甲基强的松龙等激素冲击和调整免疫抑制剂等处理后肾功呈进行性减退. 移植肾穿剌根据“Banff 97”分类标准没有急性排斥反应、急性环孢素A中毒、肾小球肾炎复发等，而呈现以间质纤维化、肾小管萎缩等为特点的各种非特异性病理改变.

　　1.2方法

　　分析126例患者术后1 a时尿TGFβ1与3 a后Ccr之间的相关性.  比较术后1 a时不同尿TGFβ1浓度的患者，在以后的3 a观察期内Ccr损失量和肾功不全病例数有无差异. 具体方法为：Ccr损失量=术后1 a时的Ccr-3 a后的Ccr（恢复透析者则为首次透析前的Ccr）；上述126例患者术后1 a时尿TGFβ1浓度为：138.1~437.5 ng/g，将其分成基本等同的A，B，C 3个区段（Group）：138.1~240.0，240.1~340.0，340.1~438.5 ng/g，比较不同区段患者的Ccr损失量和肾功不全病例数有无差异.  比较CAN与非CAN（nCAN）患者在肾移植达1 a时不同因素及检查结果有无差异：将15例CAN与111（12615）例nCAN患者比较肾移植达1 a时血、尿TGFβ1浓度以及年龄、性别、术后时间等方面有无差异.

　　统计学处理： 采用SPSS 10.0 for windows软件进行上述统计学处理；实验数据以x±s表示；使用χ2检验、t检验或方差分析判断差别是否具有统计学意义；以α=0.05为检验水准.

　　2结果

　　2.1尿TGFβ1与Ccr的相关性在126例患者中，术后1 a时尿TGFβ1相对浓度与肾移植3 a后Ccr（恢复透析者则为首次透析前的Ccr）之间具有相关性（r=0.429， P<0.01）.

　　2.2术后1 a尿TGFβ1对远期肾功能的影响术后1 a尿TGFβ1浓度为138.1~437.5 ng/g；在以后3 a内有肾功不全15例；尿TGFβ1浓度高的患者在3 a内，Ccr损失量明显大于尿TGFβ1浓度低的患者，尿TGFβ1浓度高者肾功不全的病例数也明显多于尿TGFβ1浓度低的患者（Tab 1）.表1术后1 a时尿TGFβ1和以后3 a内Ccr损失量与肾功不全病例数（略）

　　2.3肾移植达1 a CAN与nCAN对比除尿TGFβ1相对浓度不同以外（P<0.01），其他如年龄、性别、术后时间、血TGFβ1浓度等均无显著差异(P>0.05, Tab 2).表2两组在肾移植达1 a不同因素及各检测结果比较（略）

　　3讨论

　　CAN是指同种异体肾移植数月、特别是1 a或数年后，移植肾功能进行性减退，最终肾功能衰竭、恢复透析，在组织学上移植肾呈现出以间质纤维化、肾小管萎缩等为特点的各种非特异性病理改变. CAN一般在肾移植6 mo后才发生, 是削弱移植肾远期功能的主要原因［3］. 目前CAN的发生原因和机制尚不清楚. TGFβ1是一个关键的纤维发生因子，在肾脏内主要表达于肾小管和肾小球，在正常情况下肾脏内仅有微量表达［4］. 给予正常大鼠以重组TGFβ1，会导致肾小球硬化；给予TGFβ1拮抗剂，可以延缓纤维化肾病的［5,6］；糖尿病肾病患者增加的TGFβ1是由肾脏局部产生的［7］, 肾脏细胞可能既是尿中TGFβ1的丰富来源，也是TGFβ1作用的主要目标［8,9］.

　　在正常情况下，尿量的多少会随机体水量摄入的多少而改变，而尿中各物质（如TGFβ1）的浓度也会因此而发生改变，为了克服这一不稳定因素，本试验我们参照尿中其他物质测定时所常采用的惯例，即以尿Cr含量为参照对其进行校正，以此出尿中TGFβ1的相对含量，即TGFβ1/尿Cr.

　　我们发现，肾移植患者术后1 a的尿TGFβ1相对浓度与3 a后的肾功能（Ccr）之间呈现出明显的相关性； 肾移植患者术后1 a尿TGFβ1相对浓度高的患者，在以后3 a观察期内Ccr损失量明显大于尿TGFβ1浓度低的患者, 肾功不全的病例数也明显多于尿TGFβ1浓度低的患者； CAN与nCAN患者在肾移植达1 a时，除尿TGFβ1相对浓度不同以外，血TGFβ1浓度没有差异，患者其他自身因素如年龄、性别、术后时间等可能对尿TGFβ1有影响的基本因素亦无差异. 由此可以看出，尿TGFβ1相对浓度与肾移植的远期功能有关，即尿TGFβ1相对浓度高者其远期肾功能差；鉴于在术后1 a时，CAN患者尿TGFβ1相对浓度明显升高，但血TGFβ1浓度没有差异，即通过肾小球基底膜的TGFβ1量没有增加，故尿中增加的TGFβ1应该是来源于移植肾，而且这种增加至少与患者的年龄、性别、术后时间等因素无关. 从本研究结果可以看出,TGFβ1在CAN的发生过程中可能起着重要的作用；CAN患者在肾功能异常前尿TGFβ1已显著升高；肾移植后早期检测尿TGFβ1对远期肾功能具有预测作用. 为此我们认为，在临床肾移植工作中有必要定期检测尿TGFβ1，对尿TGFβ1明显升高的患者应预以警惕和重视. 研究如何阻断移植肾内TGFβ1的表达，可能有着重要的临床意义.

　　【】

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