注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠预防和治疗妇产科感染的多中心临床对照研究

【关键词】  ,头孢噻肟

    Multicenter clinical trial on injection of cefotaxime sodium and sulbactam sodium in prevention and treatment of bacterial infections in obstetrics and gynecology

　　【Abstract】  AIM:  To evaluate the clinical efficacy, safety and adverse drug reaction of cefotaxime sodium and sulbactam sodium in the prevention and treatment of bacterial infections in obstetrics and gynecology. METHODS:  A randomized controlled multicenter clinical trial on the efficacy and safety of Chinamade cefotaxime sodium and sulbactam sodium at 1.5 g every 12 h (mild), 3.0 g every 12 h (moderate) and 3.0 g every 8 h (serious) was conducted to prevent or treat bacterial infections. RESULTS:  The curative rate (80.8%) in the test group increased significantly (P<0.05) compared with that of control group (75.2%), while no significant differences were found in the efficacy rate (95.5% vs 94.1% ) and the bacterial clearance rate ( 96.4% vs 95.2%) between the 2 groups (P>0.05). There was no serious adverse drug reactions to cefotaxime sodium and sulbactam sodium in the clinical trial. CONCLUSION:  The injection of cefotaxime sodium and sulbactam sodium is effective and safe for the prevention and treatment of bacterial infections in obstetrics and gynecology.

　　【Keywords】  cefotaxime; sulbactam;  bacterial infections

　　【摘要】   目的： 评价注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠预防和妇产科感染的安全性、有效性及不良反应. 方法： 用多中心随机对照的方法，比较注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠每次1.5 g，每12 h或8 h 1次，预防治疗妇产科感染的临床疗效和安全性. 结果： 试验组的痊愈率（80.8%）高于对照组（75.2%），其差异具有统计学意义（P<0.05）. 两组的有效率分别为95.5%和94.1%，细菌清除率分别为和96.4%和95.2%，两组有效率和细菌清除率之间差异无统计学意义（P>0.05）. 试验中未发现应用注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠的严重药物不良反应. 结论： 国产注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠对预防和治疗妇产科感染的和手术后预防感染安全有效药物，临床疗效好、且药物不良反应少.

　　【关键词】 头孢噻肟；舒巴克坦；细菌感染

　　0引言
 
　　注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠 （cefotaxime sodium and sulbactam sodium for  injection）（商品名： 新治君），头孢噻肟是第三代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成而产生杀菌作用；舒巴坦对耐药菌产生的β内酰胺酶可产生不可逆的抑制作用. 两者合用时可增强头孢噻肟的抗酶作用和杀菌能力［1-2］. 为了评价新药注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠的临床疗效和安全性，我们用阿莫西林/克拉维酸钾对照药，进行多中心甘情愿随机对照临床研究.

　　1对象和方法

　　1.1对象

　　入选标准： 2003/2004中山市博爱妇产科女性患者，年龄18~65岁，根据GCP要求征得受试者同意并签署知情同意书. 排除标准： 对试验药和对照过敏或高敏体质者；有心、肝、肾功能衰竭、中枢神经系统、血液系统疾患、晚期肿瘤患者；需同时应用其他抗感染药物者；1 mo内接受过其他受试药物者. 中止标准： 治疗72 h病情无改善或恶化者属无效病例应中止，但纳入疗效统计；用药过程中因严重药物不良反应如过敏、肝肾功能损害等被迫中途停药者不纳入疗效统统计，但应纳入药物不良反应统计；用72 h细菌培养对试验药物或对照药物耐药者. 患者随机分组进入试验组与对照组. 试验组688例，对照组642例，患者对试验药与对照组药皮试阴性方可使用，疗程均为7~14 d，泌尿系统感染疗程不少于5 d.

　　1.2方法

　　1.2.1试验设计用多中心随机对照盲法平行试验. 妇科手术预防感染及感染患者，包括接受各类妇科手术的患者、盆腔炎、子宫内膜炎、输卵管炎、尿路感染、淋病等其他生殖道感染. 产科包括剖宫产产妇和顺产产妇的预防感染、胎膜早剖等产科感染性合并症患者.
 
　　1.2.2药品及给药方法试验药： 注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠(湘北威尔曼制药有限公司生产，规格：每支1.5 g,含头孢噻肟钠1.0 g，舒巴坦钠0.5 g，批号： 040420). 轻度感染每次1.5 g，每12 h 1次；中度感染每次3.0 g，每12 h 1次；重度感染每次3.0 g，每8 h 1次. 100～200 mL 9 g/L生理盐水溶解注射用注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠，于30～50 min静脉滴注. 对照药： 注射用阿莫西林/克拉维酸（华北制药股份有限公司生产，规格： 每支1.2 g，含阿莫西林钠1.0 g，克拉维酸钾0.2 g，批号： 0002001B）. 轻度感染每次1.2 g，每12 h 1次；中度感染每次2.4 g，每12 h 1次；重度感染每次2.4 g，每8 h 1次. 9 g/L生理盐水溶解注射用阿莫西林/克拉维酸，于30~50 min静脉滴注.

　　1.2.3病原学检查用药前、后各做1次致病菌分离鉴定，疗程大于1 wk者，第45日增多1次，对所分离的致病菌用纸片法进行药敏试验，细菌学诊断的阳性率要求达到80%以上. 纸片药敏试验： 包括注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林钠、头孢噻肟等5种药物片（药品生物制品检定所），用KB法，并根据NCCLS标准判定结果.
 
　　1.2.4药物不良反应评价按肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法评定5级标准进行评价. 前2项计为药物不良反应，据此药物不良反应发生率.

　　统计学处理： 数据以x±s表示，临床资料全部数据经SPSS 10.0软件进行统计学分析，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验，等级资料用MannWhitney U进行非参数检验. 对试验组与对照组用药前的均衡性和可比性进行统计分析.

　　2结果

　　2.1一般资料

　　分析入选病例1450例，剔除30例，脱落90例，完成1330例（妇科感染860例，产科470例）. 1370例纳入疗效统计，1450例纳入ADR统计. 随机对照临床试验结果表明，试验组与对照组病例分别为688例和642例. 包括妇科手术及感染860例，产科470例. 试验组轻度感染132例，中度感染423例，重度感染133例. 对照组治疗轻度感染121例，中度感染407例，重度感染114例. 试验组与对照组入选病例的年龄、体质量、病情程度、合并基础疾病情况等各项指标差异均无统计学意义（P>0.05，表1）.表1试验组与对照组两组抗菌素对妇产科感染的治疗比较（略）

　　2.2临床疗效试验组平均疗程（8.2±0.8） d比对照组（9.2±0.8） d短，两组平均疗程之间的差异显著（P<0.05）. 试验组的痊愈率（80.8%）高于对照组（75.2%），其差异具有统计学意义（P<0.05）. 两组的有效率分别为95.5%和94.1%，差异不具有统计学意义（P>0.05, 表2）.表2试验组与对照组临床有效率比较（略）

　　2.3细菌学疗效菌株产酶率分别为54.4%和51.6%. 纸片药敏结果显示对注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸、阿莫西林、氨苄西林、舒巴坦和头孢噻肟的敏感率分别为88.4%， 86.8%， 57.0%， 86.8%和86.0%. 试验组致病菌对5种药物的敏感率分别为94.7%， 86.0%， 54.4%， 89.5%和86.0%；对照组所获致病菌640株，对上述药物的敏感率分别为82.8%， 87.5%， 59.4%， 84.4%， 84.4%和85.9%. 试验组与对照组细菌清除率分别为96.42%和95.24%，差异无统计学意义.

　　2.4药物不良反应评价本试验未发现严重药物不良反应. 试验组药物不良反应发生率为6.7%（46/688）. 其中，19例皮疹，12例胸闷、气急，8例AST或ALT升高，7例LDH升高. 对照组药物不良反应发生率为7.8%（50/642），其中22例皮疹，9例恶心、腹泻，14例AST或ALT升高，5例白细胞总数降低. 试验组药物不良反应发生率低于对照组（P<0.05）.

　　3讨论

　　随着β内酰胺类抗生素的广泛应用，以细菌产生灭活酶为主的耐药性日益严重，β内酰胺酶抑制剂与β内酰胺类抗生素的联合制剂既提高了后者和抗菌活性又扩大了抗菌谱，因此成为克服细菌对β内酰胺类抗生素耐药的新思路，在治疗产酶耐药菌感染中发挥重要作用.
 头孢噻肟钠 （cefotaxime sodium）系广谱青霉素类抗菌药物，抗菌谱广，抗菌作用强. 对非产酶株金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、肠球菌属均具较强的抗菌活性，对脑膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌、白喉杆菌及大多数变形杆菌属、沙门菌属、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌等有一定的抗菌作用. 肌肉注射本品1.5 g（头孢噻肟钠1 g, 舒巴坦钠0.5 g）后，血药峰浓度分别为25 mg/L和13 mg/L（30 min后），静脉滴注的血药峰浓度分别为40~50 mg/L和30 mg/L. 在临床广泛地应用于呼吸道、泌尿道、胆道感染、妇产科感染，对于敏感菌所致败血症、脑膜炎、皮肤及软组织感染及伤寒等也有较好疗效.

　　舒巴坦（sulbactam sodium, SBT）为强效β内酰胺酶抑制剂，已被多国药典收载，国内已批准生产，其合成工艺较简单、心率高、成本低. 本品对革兰氏阳性菌及阴性菌所产生的β内酰胺酶均有抑制作用，是一广谱高效不可逆的β内酰胺酶抑制剂［3］. 舒巴坦与β内酰胺类抗菌药物联合应用可提高对产酶耐药菌所致感染的疗效.

　　两组入选病例的年龄、体质量、病情程度、合并基础疾病情况等各项指标差异均无统计学意义，说明两组各项入选指标均衡，有较好的可比性. 本次实验结果显示注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠治疗妇产科感染患者收到良好临床疗效，与注射用阿莫西林/克拉维酸比较，其痊愈率高于后者（P<0.05）.
 
　　本试验结果显示，阿莫西林对临床分离产酶率较高的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌等常见致病菌敏感率很低，而注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠抗菌活性显著增强（P<0.05）. 尤其对不动杆菌作用更应引起重视，因舒巴坦对不动杆菌有一定的抗菌活性，从而扩大注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠抗菌谱和抗菌活性. 与其他β内酰胺酶抑制剂复合制剂相比，注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠对粪肠球菌和不动杆菌的抗菌作用较强，对其他细菌抗菌作用相似. 与第3代头孢菌素头孢噻肟相比，注射用头孢噻肟钠配舒巴坦钠对不动杆菌及G+球菌的抗菌作用较强，对少数几株其他G-杆菌的抗菌作用稍弱［4］. 由于阿莫西林与强效β内酰胺酶抑制剂舒巴坦的联合应用使其对β内酰胺酶的稳定性提高，对产酶菌的抗菌活性显著提高. 头孢噻肟钠配舒巴坦钠治疗细菌感染性疾病有较好耐受性，未发现严重药物不良反应，仅有轻度皮疹、恶心、胸闷、转氨酶、乳酸脱氢酶升高等，药物不良反应发生率明显低于阿莫西林/克拉维酸组（P<0.05）.
 
　　上述临床研究表明，头孢噻肟钠配舒巴坦联合应用既提高了前者的抗菌活性又扩大了抗菌谱，对临床常见的致病菌引起的妇产科感染和手术后的预防性感染，尤其是产酶菌引起的严重感染，临床疗效较好而药物不良反应发生率低，具有较高的临床应用价值和应用前景.

　　【】

　　［1］ 李家泰. 抗生素的合理使用［J］. 临床药杂志, 1990,6:197-211.

　　［2］ 吕媛，李家泰，单爱莲. β内酰胺酶抑制剂与β内酰胺酶类抗生素联合应用的抗菌作用评价［J］. 中国临床药理学杂志, 1998,14:53-57.

　　［3］ Carmeli Y, Castro J, Eliopoulos GM, et al. Clinical isolation and resistance patterns of and superinfection with 10 nosocomial pathogens after treatment with ceftriaxone versus ampicillinsulbactam ［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2001,45(1):275-279.

　　［4］ WaltherRasmussen J, Hoiby N. Cefotaximases (CTXMases), an expanding family of extendedspectrum betalactamases ［J］. Can J Microbiol, 2004,50(3):137-165.