气道重塑与支气管哮喘关系的研究概况

来源:岁月联盟 作者:陈平兰,王力宁 时间:2010-07-12

【摘要】  目的 从气道重塑影响介质方面探讨气道重塑与支气管哮喘发生、的关系。方法 检索期刊全文数据库(CNKI)、重庆维普科技期刊数据库(VIP)和万方数据库,将其中对气道重塑与支气管哮喘关系进行实验研究的资料,按照国际Meta分析报告标准《QUOROM声明》中的18项条目及相关要求提取符合纳入标准文献的相关资料,进行气道重塑与支气管哮喘关系的综合评价。结果 共检索到59篇气道重塑与支气管哮喘关系实验研究的文献,对其中符合纳入标准且不符合排除标准的25篇文献进行汇总分析;结果显示平滑肌细胞、成肌纤维细胞、基质金属蛋白酶9(MMP?9)及其抑制剂(TIMP?1)、白细胞介素、中性粒细胞等多种与哮喘发作、哮喘病理改变相关的介质对支气管哮喘气道重塑的形成具有较大作用。结论 气道重塑作为支气管哮喘的重要病理变化之一,应成为评价哮喘控制状况的一个重要观测指标。

【关键词】  哮喘; 气道重塑; 气管疾病/实验; 文献分析

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞包括气道炎性细胞和结构细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1],是全球最常见的慢性疾病之一。同时,大量的实验研究亦证明,支气管哮喘不仅存在气道炎症,而且还发生气道结构的改变,即气道重塑[2]。气道重塑具有独立的遗传及调控通路,但目前对气道重塑的分子机制及是否可以真正逆转、气道重塑和气道反应性的相关性、气道重塑的指标和干预措施等研究尚未完全明确[3]。本文主要从参与气道重塑的影响介质方面对近五年来国内学者进行的气道重塑实验研究进行综述如下。

  1 资料与方法

  1.1 文献纳入标准 (1)关于气道重塑与支气管哮喘关系的实验研究的文献;(2)文献发表时限为200401/200912;(3)为一次文献;(4)实验动物包括大鼠、小鼠及豚鼠;(5)观测指标包含平滑肌细胞、成肌纤维细胞、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9,MMP?9)及其抑制剂(tissue inhibitors of matrix metalloproteinases,TIMP?1)或白细胞介素及中性粒细胞等其中的一种。

  1.2 文献排除标准 (1)临床研究型文献;(2)重复发表的文献;(3)译文或以摘要形式发表的文献;(4)综述类文献;(5)观测指标不包含平滑肌细胞、成肌纤维细胞、MMP?9及TIMP?1或白细胞介素及中性粒细胞等其中一种的文献。

  1.3 文献检索策略

  1.3.1 检索数据库 中国期刊全文数据库(CNKI)、重庆维普中文科技期刊数据库(VIP)和万方数据库。

  1.3.2 检索词 支气管哮喘、气道重塑、实验研究。

  1.3.3 检索时间 20040101/20091230。

  1.4 统计学方法 采用DPS 9.50数据处理系统进行统计,用率或比作为统计描述的指标。

  2 结果

  共检索到59篇气道重塑与支气管哮喘关系实验研究的文献,其中符合纳入标准且不符合排除标准的文献计25篇;检测指标涉及平滑肌细胞的为13篇(约52%),涉及MMP?9及TIMP?1的5篇(20%),涉及白细胞介素及中性粒细胞的4篇(约16%),涉及成肌纤维细胞的3篇(约12%);以大鼠作为研究对象的文献有20篇(80%),以小鼠作为研究对象的有3篇(12%),以豚鼠作为研究对象的有2篇(8%)。

  3 讨论

  3.1 平滑肌细胞与支气管气道重塑 气道平滑肌细胞(airway smooth muscle cells,ASMCs)是呼吸道的主要组成部分之一,具有重要的生理作用。ASMCs的异常改变是呼吸道疾病的一个重要病理特征,其增殖是气道重构的关键环节[4]。其中,血小板源性生长因子(platelet?derived growth factor,PDGF)、P27Kip?1蛋白、三磷酸肌醇受体(inositol 1,4,5 triphosphate receptors,IP3R)及转化生长因子β1(transforming growth factor β1,TGF?β1)的异常均可导致气道平滑肌细胞的增殖而诱导气道重塑的发生。细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)在气道平滑肌上广泛分布,其通路参与了PDGF诱导的ASMCs增殖的细胞内信号转导过程,PDGF可以通过激活哮喘ASMCs内的ERK通路而诱发气道重塑的发生[5]。TGF?β1是ASMCs的增殖重要调控因子,ASMCs的异常增殖及TGF?β1的异常表达均可促进气道重塑的发生[6]。P27Kip?1作为第一个间期(G1 phase,G1)晚期表达的细胞周期负性调节因子,可通过抑制周期蛋白及周期蛋白依赖激酶,使细胞停滞在G1期,支气管哮喘时P27Kip?1表达减少,导致气道平滑肌细胞增生增加,从而引起气道重塑,并由此导致气道高反应性[7]。IP3R广泛存在于多种组织中,其数目和结构的变化可能会影响到细胞内Ca2+信号的幅度和频率,从而使细胞的生理功能及多种受体激活的信息传递过程的发生异常而产生病理变化,在哮喘发生时,气道平滑肌中IP3R1的表达有明显的上调,表明IP3R1可能参与了哮喘气道重塑的发生过程[8]。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号转导途径的激活可能是介导生长因子、炎症递质和细胞因子诱导ASMCs增殖的主要转导途径之一,其通过促进气道平滑肌细胞增殖,参与哮喘气道高反应性及气道重构过程[9,10]。

  3.2 成肌纤维细胞与支气管气道重塑 成肌纤维细胞(myofibroblast,MF)是一类含有肌动蛋白丝、肌球蛋白和其他肌肉蛋白质的成纤维细胞,具有收缩性;能合成和降解细胞外基质;并分泌细胞因子、生长因子和炎性介质等功能。实验研究表明,MF数量和内管壁厚度有明显的正相关,其机制可能是上皮受损以后,经多种细胞因子的作用,通过某种信号转导机制,促进成纤维细胞转化为MF。而MF在气道黏膜下增殖和积聚,使气道壁增厚,管腔狭窄。并且MF产生的胶原纤维、弹性纤维和网状纤维等沉积于基底膜,限制管腔扩张,增强气道高反应性,导致并加重了气道重塑[1114]。

  3.3 MMP?9及TIMP?1与支气管气道重塑的关系 MMPs是一组结构相似的基质降解蛋白酶家族,MMP?9是其中最主要的成员。正常情况下,MMP?9能够降解Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等细胞外基质(ECM)。而TIMP?1是MMPs的特异性抑制物,可由各种组织细胞和炎症细胞分泌,可抑制MMP?9,抑制基质降解,引起基质沉积。其与MMPs按照1∶1的比例释放,二者之间的平衡保持了正常机制的稳定。在哮喘发生时,肺组织MMP?9的含量异常升高,MMPs和TIMPs比例失调,ECM的降解和沉积平衡遭到破坏,不仅可以过度降解胶原和弹性蛋白,有利于炎症细胞穿过基底膜浸润支气管壁,促进气道炎症和高反应性的发生,还可以降解生长因子前体的某些肽段从而激活生长因子,进一步促进上皮下成纤维细胞的增生、活化,导致胶原纤维大量增生,促进气道重塑的形成[1519]。

  3.4 白细胞介素及中性粒细胞与支气管气道重塑的关系 T辅助细胞1和T辅助细胞2(Th1/Th2)比例失衡是哮喘主要发病机制已被多数学者所接受。其中,作为类细胞因子的白细胞介素(interleukin,IL)在哮喘发病中起到尤为重要的调节作用。IL?4是Th1/Th2分泌的炎症促进因子,能诱导T辅助细胞0(T helper cell 0,Th0)转化成Th2,同时促进Th2分泌IL?5、IL?8、IL?12和IL?13、炎症促进因子的分泌,间接抑制Th1分泌干扰素γ(interferon?γ,IFN?γ)、IL?12等炎症抑制因子。IL?12是Th1/Th2分泌的一种炎症抑制因子,即能抑制Th2分泌,又能诱导Th0向Th1分化。当哮喘发作时,IL?12的浓度降低,引发IgE反应,并使得Th2的分泌增加,Th1分泌减少,Th2介导气道高反应性和嗜酸性粒细胞的增多,促进炎症细胞的分泌,形成一个正反馈的调节,导致Th1/Th2平衡失调进一步加重,导致哮喘症状的加重,并最终促进气道重塑的形成。IL?17是白细胞介素细胞因子家族成员之一,是一种主要由白细胞分化抗原4+(cluster of differentiation 4+,CD4+)记忆T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等分泌的前炎症性细胞因子,具有强大的募集中性粒细胞及促进多种炎性因子释放的作用,IL?17正是通过此种作用参与了支气管哮喘的气道重塑过程。中性粒细胞在受细菌产物、抗原抗体复合物等作用时,细胞的颗粒内容物向细胞外释放,释出的酸性蛋白酶和中性蛋白酶,对组织结构和病理生理产物有分解及激发作用。同时,中性粒细胞也参与了速发型变态反应导致的病理损害。在哮喘特别是重度哮喘的气道炎症和重塑过程中,活化的中性粒细胞所产生的弹性蛋白酶是一种丝氨酸蛋白水解酶,能降解弹性蛋白并促进气道腺细胞分泌,成为影响气道和肺组织结构的关键因素。同时,研究一致发现,哮喘患者的气道内中性粒细胞处于活化状态,在对重度哮喘患者进行的支气管镜检查中发现支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)和气道组织中均存在中性粒细胞增多,在对大鼠的实验研究中发现,气道内滴加IL?17后,BALF中中性粒细胞数量明显增多,而抗IL?17抗体则可以抑制此种现象[2023]。

  综上所述,各种相关介质对支气管哮喘气道重塑的形成具有较大作用,气道重塑不仅出现在哮喘晚期,也出现在哮喘早期,气道重塑的研究将有利于对支气管哮喘的早期防治。但是,鉴于目前临床尚缺乏有效手段在哮喘发生之前就将气道重塑的某些标志物检测出,并将其作为靶点加以筛选和改进。无论在哮喘患者亦或动物模型,一旦气道重塑形成,现有的干预措施并不能发挥明显作用,这些都在一定程度上制约了对气道重塑的进一步研究。随着气道重塑的重要性得到更多人的认可和高度的重视,它将成为今后哮喘研究中的热点,也是未来治疗哮喘应当考虑的新思路。气道重塑作为支气管哮喘的重要病理变化之一,应成为评价哮喘控制状况的一个重要观测指标。

【】
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