高等数学中的药时曲线教学研究

【摘要】  探讨高等数学课中药时曲线的数学相关模型的教学，说明如何有机融合数学与药学知识，加强对学生应用能力与创新意识的培养。

【关键词】  高等数学； 教学研究； 药时曲线； 血药浓度

    随着技术的迅猛 ,数学已渗透到生命科学、科学、社会科学的各个领域，尤其在中医药学中，从基础医学到临床医学、药学，通过建立、分析和应用数学模型来研究医药学问题，探索其数量的例子比比皆是，数学素质的培养对高等中医药人才培养至关重要，作为中校基础课程的高等数学，不仅要使学生掌握必要的数学基础知识、基本技能 ,更重要是培养学生一定的应用意识与创新能力，适应中医药化对人才的需求，因此对高等数学教学内容大胆整合、更新教学方法势在必行，在这方面我们做了一定尝试，现以医药专业课程中血管外给药的药时曲线问题为例进行阐述。

    药物动力学认为病人血管外单次给药后，药物进入人体，在体内经历了吸收、分布、代谢、排泄（即A、D、M、E）4个过程，药物在血液中浓度是随时间变化而变化的，血药浓度c可以表示为时间t的函数c=c(t)，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标得到的血药浓度-时间曲线称为药时曲线。药时曲线对观察药效快慢、药效强弱，及药物的生物利用度和其他参数有重要意义。在医药类院校中作为专业基础课程的高等数学的教材中均有提及，但多为取一个侧面描述，如药时曲线的函数图象，或药物吸收量（AUC）等，数学知识与医药学应用有了一定联系，但仍旧是传统上的"取中段"，不见头尾，学生只能窥一斑，不能见全貌，如何能引导学生主动找到探索、发现知识的方法，重温用数学思想解决医药问题的过程呢？我们在学期中间（讲完定积分、微分方程后）进行了一次药时曲线的讨论课。

    课前准备阶段。要求学生在课前查找药时曲线、血药浓度、一级速度、生物利用度、表观分布容积等药物动力学的基本概念，要做到理解这些概念，并思考如何得到药时曲线？药物在人体内的运转速度是恒定的吗？

    课上讨论阶段。给出血管外给药后体内的吸收与消化过程可建立如下模型：
     
　　X0  F   →  Xt  Kα   →  X  Ke   →

    其中：X0 为给药剂量；F为吸收分数（生物利用度）； Xt为t时刻吸收部位的药量; Kα为一级吸收速度常数；X为体内药量；Ke为一级消除速度常数。

　　1  求血药浓度函数c(t)

    要得到药时曲线，可以先求出血药浓度函数c(t)，而人体服药后体内的血药浓度非恒定的。如何求服药后t时刻的血药浓度c(t)？

    由药物动力学相关知识知道，服药后t时刻的体内的血药浓度：

    c(t)=t时刻体内药量X×吸收率F（生物利用度）   表观分布容积V这里V为表观分布容积、F为生物利用度，V、F均为常数，那么t时刻体内药物含量X该如何求出？经学生讨论后得出下面结论。

    在［t,t+Δt］时间里，体内药物含量ΔX 为：
    
　　ΔX =吸收部位药量Xt×吸收速度常数-体内药量X×消除速度常数

    即ΔX ≈（Xt·Kα-X·Ke)Δt，引导学生用极限的思想方法，令Δt→0，有dX   dt=linΔt→0ΔX   Δt=-KαXα-KeX(1)

    在［t,t+Δt］ 时间里，体内吸收部位残留药量为ΔXα=Xt+Δt-Xt≈XtKαΔt

    用极限的思想，令Δt→0 ，dXα   dt=linΔt→0ΔXα   Δt=-KαXα(2)

    由（2）解微分方程，分离变量得Xα=X0e-Kαt（3）
    带入（1），解得：  X=KαX0   Kα-Ke(e-Ket-e-Kαt)（4）

    得到血药浓度：

    c(t)=KαFX0   V(Kα-Ke)(e-Ket-e-Kαt)（5）
    不妨令c(t)=A(e-Ket-e-Kαt),其中A=KαFX0   V（Kα-Ke)（6）

    可以看出血药浓度与给药X0 、吸收速度常数Kα、消除速度常数Ke 、表观分布容积V有关，且显然与剂量X0、生物利用度F成正比，与表观分布容积V成反比。

　　2  做出药时曲线图，讨论函数形态

    引导学生研究函数变化情况的有利工具是利用函数的导数。根据血药浓度函数一、二阶导数，尝试从其性态特征与药时曲线图分析，能得到哪些结论？

　　2.1  对（6）求一阶导数，得：

    c′(t)=A(-Kee-Ket+Kαe-Kαt)（7）

    再令一阶导数为0，求出驻点tm=lnKα   Ke   Kα-Ke （8）

    得到单调区间（0，tm ）函数为增函数，（tm ，+∞ ）函数为减函数，即服药后，体内血药浓度的变化是：从0到tm血药浓度不断增高，tm 以后逐渐减少。

　　2.2  tm时刻函数有最大值cm ，血药浓度达到最大，称cm 为峰浓度，tm 为达峰时间。

    其中tm 见（8）式，cm=FX0   VeKetm（9）

    近一步思考由（8）、（9）能得到cm 、tm 的哪些结论？若tm 值小说明药效快；cm 大说明药效强；tm 值小且cm 大说明药物吸收快且好；达峰时间tm 与Kα、Ke 有关，与剂量 X0大小无关；峰浓度cm 与剂量X0 成正比。
 
　　2.3  对（6）求二阶导数，得到拐点，其中t0=2lnKα   Ke   Kα-Ke=2tm，在t0 前曲线为凸曲线，体内药物浓度在减速下降，在t0 后曲线为凹曲线，体内药物浓度在加速下降，t0 时刻药物浓度变化速度最小，故若需维持体内血药浓度高于最低有效浓度，一般应该在t0 附近给药。

　　2.4  当t→∞ 时，c(t)→0 ，时间轴为其渐近线，说明药物最终全部从体内消除，药物的副作用小。

　　2.5  在［0,t］ 时间内的平均血药浓度   c(t)=〖JF(Z〗t   0   c(t)dt〖JF)〗   t  。

　　2.6  血药浓度-时间曲线下的面积记为AUC，它反映药物最终的吸收程度。如何求AUC？用积分的思想，列式有：
    AUC=〖JF(Z〗+∞   0   c(t)dt〖JF)〗=FX0   KeV(10)

　　3  扩展思考（部分课后完成）

　　3.1  可以进一步讨论给药剂量X0 的增加会引起血药浓度多大的变化？

　　3.2  很多时候病人需要多次用药，才能达到和维持有效血药浓度，如果第二次服药，之后体内的血药浓度变化情况如何？如何确定给药间隔时间、最小有效浓度、中毒浓度？

　　3.3  若经过实验测出某药物服用后各时间的血药浓度，如何得到血药浓度函数与药时曲线？需要求出药物动力学参数Kα 、Ke 、tm ，如何求参数Kα 、Ke 、tm  ？向学生说明对于多数血管外给药的常用剂型，一般Kα>Ke  ，若t充分大，c(t)=A(e-Ket-e-Kαt) 中的Ae-Kαt→0 ，则c(t)=Ae-Ket 。

    对上式两边取对数，建立血药浓度-时间半对数曲线，可以研究其药物动力学参数，希望有兴趣的学生继续研究。

    用上面教学方式进行有关药时曲线与血药浓度的教学时，把高等数学中的极限、导数、积分、微分、连续函数的平均值等内容与药学知识融合在一起，学生反响强烈，他们自己推导出血药浓度函数公式并讨论出各种结果后，对数学思想方法的应用有了切身体会，这也是学生在原有知识基础上的“创新”与应用，他们觉得原本枯燥抽象的数学知识竟然与他们的专业课有这么深的联系，进而激发了其继续学习数学的兴趣。

【】
  　　1 周永治，等编.医药高等数学.第1版. 北京：技术出版社，2001，6.

　　2 周仁郁，编.中医药数学模型. 第1版.北京：中国中医药出版社2006，10.

　　3 张选群，编.医科高等数学.第1版. 北京：高等出版社2005，6.

　　4 郭涛，编.新编药物动力学. 第1版. 北京：中国科学技术出版社，2005，1.