注射用阿奇霉素对儿童的安全性和不良反应分析

【摘要】  目的：探讨16岁以下儿童使用注射用阿奇霉素（AZ）的安全性。方法：通过检索出有关小儿AZ静脉用药的相关文献及16岁以下儿童使用该药引起ADR的报道，对符合条件的文献按疾病种类、病例数、性别、年龄、剂量、ADR症状及发生时间等进行统计分析。结果：共检索到各类“临床应用”220篇，“个案报道”29篇。文献分布于全国34个省、市。注射用AZ呼吸道细菌、肺炎支原体及恙虫病等感染的有效率均在90%以上。不良反应发生率为12.41%，主要有消化系统反应、过敏反应和注射部位疼痛，还有引起其它反应的报道。结论：注射用AZ儿童使用较为安全。

【关键词】  阿奇霉素；儿童；不良反应；安全性

    ［Abstract］ Objective:To approach the azithromycin injection?induced adverse reaction and safety in treatment of patients below 16 years. Methods:Through literature retrieval, azithromycin injection?induced ADRs cases below 16 years reported through internet were collected and analyzed statistically.Results:220 literatures on clinical applications and 29 case reports of azithromycin injections were collected, which were distributed in every province in the country. A total effective rate was obtained more than 90% but for the cases of respiratory infection there was an incidence of 12.41% of  mild adverse reaction. The ADRs of azithromycin injection had various manifestations:mostly allergic reactions, digestive system, injection site ache and others. Conclusions:The result suggests that injectable azithmmycin is effective in treatment of children but with mild adverse reaction.

    ［Key words］ Azithmmycin; Children; Adverse reaction; Safety

    阿奇霉素（azithromycin，AZ）口服制剂已在儿科临床广泛应用，疗效肯定，具有服用方便、疗程短、易耐受、不良反应少等优点，但对于病情较重及口服有一定困难的患儿来说，仍希望能通过静脉途径给药以保证获得有效的治疗［1］。然而，注射用AZ说明书中明确注明：16岁以下患者使用本品的安全性尚不清楚。《中华人民共和国药典临床用药须知》（2005年版）中也无16岁以下儿童注射用AZ的剂量与疗程。为进一步了解注射用AZ对儿童的安全性和不良反应（ADR）发生的状况，本文对1997～2007年国内文献进行检索和分析，以期为临床合理用药提供有价值的信息。

    1  资料与方法

    分别以“阿奇霉素”、“阿齐霉素”为检索词，检索项为题名，通过“知网中国数字图书馆的CHKD期刊全文数据库”的初级检索，“精确匹配”在线检索1997～2007年时间段的中文医药卫生期刊，从检索到的结果中逐条筛选出有关小儿应用注射用AZ的相关文献及16岁以下（含16岁）儿童使用该药物引起ADR的报道，对筛选的所有文献报道全文下载，剔除重复文献、二次文献或综述及记录不齐全（无用量与用法）的文献，并剔除注射用AZ与其他抗生素合用、用药预防AZ相关ADR的文献及注射用AZ所致ADR的综合报道文献（10例以上）。对符合条件的文献按疾病种类、病例数、性别、年龄、剂量、药物ADR症状、发生时间等进行归纳、整理，并对其进行统计分析。如为AZ静脉用药与序贯用药的对照观察，只统计静脉用药组；如为注射用AZ与其他非抗菌药合用的对照观察，则两组均统计。

    2  结果

    2.1  阿奇霉素使用情况分析

    2.1.1  文献分布  220篇文献分布于全国34个省、市，排列前5位的是：河南（34篇）、山东（29篇）、广东（23篇）、浙江（22篇）、江苏（19篇）。

    2.1.2  性别与年龄  220篇中涉及病例共12 936例，其中男4 509例，女3 696例，未分性别的4 731例。年龄均在15岁以下，其中新生儿45例，其他各年龄段均有，因各文献的分组方法不尽相同，不作统计。

    2.1.3  阿奇霉素的药物治疗学研究  结果见表1。表1  AZ治疗疾病的种类和结果

    2.1.4  阿奇霉素的剂量与用法  除2篇文献共104例每日用药剂量不固定外，其余12 832例中85.07%的病例使用注射用AZ的剂量为10 mg/(kg·d)（见表2）。用法均为1次/d，疗程最短3 d，最长4 周。主要有3种：（1）间歇疗法：用3 d停3～4 d为1疗程共25篇计1 241例，用3～7 d停2～4 d为1疗程共44篇计3 020例，下一疗程根据病情继续静脉用药或改口服；（2）序贯疗法：静脉用药3～7 d后改口服共39篇计2 017例；（3）连续疗法：每日静脉用药1次，连续使用（见表3）。其他疗法8篇计497例。表2  使用注射用AZ剂量情况表3  连续静脉用药病例的剂量与疗程情况

    2.2  阿奇霉素的不良反应

    2.2.1  阿奇霉素不良反应综合报道分析  220篇中39篇未记载ADR，14篇记载ADR但未分类。记载ADR并分类的167篇9 661例中发生ADR共1 199例，ADR发生率12.41%（1 199/9 661）。其中消化系统反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻、上腹部不适、食欲不振）952例，占9.85%；皮疹82例，占0.85%；注射部位疼痛65例，占0.67%；头晕10例，占0.10%；头痛、嗜睡3例，占0.03%；双下肢疼痛2例，占0.02%；一过性耳鸣1例，占0.01%；谷丙转氨酶（ALT）升高81例，占0.84%；白细胞、血小板下降3例，占0.03%。

    2.2.2  阿奇霉素不良反应个案报道分析  ADR个案报道29篇计35例。35例中男18例，女17例，年龄10个月～16岁，其中～1岁1例，～3岁9例，～7岁9例，～12岁11例，＞12岁5例。35例中过敏反应21例，其中表现为剧烈咳嗽、寒颤、发绀或头晕、胸闷、呼吸困难8例，荨麻疹5例，过敏性休克6例，多形性红斑1例，喘息发作并呼吸衰竭1例；肝毒性反应3例；颈部大汗、抽搐、损害、可逆性室上性心动过速、双手青紫、醉酒样反应、脚踝关节疼痛、锥体外系反应、血尿、发热及精神错乱各1例。35例ADR中除2例过敏性休克死亡及1例听力损伤稍有恢复（未随访）外，其余32例均治愈。

    2.2.3  不良反应发生时间  ADR发生时间最短是静脉滴注10 s即发生过敏性休克，最长是在开始用药8 d后出现肝损害，85.71%发生在24 h内。ADR发生时间分布见表4。

    2.2.4  不良反应与用药剂量和疗程  35例中有3例未记载用药剂量，其余32例按年龄估算体重出的剂量最小6 mg/(kg·d)，最大13 mg/(kg·d)，＞10 mg/(kg·d)3例，均为用药一次后发生。用药2次以上出现ADR共5例，其ADR发生情况见表5。表4  ADR发生时间分布表5  用药2 d（次）以上出现ADR病例情况

    3  讨论

    AZ是新一代半合成15元大环内酯类抗生素，作用机制与红霉素相似，由于其药代动力学独特，与红霉素相比具有对酸稳定性强、半衰期长、感染部位组织及细胞内药物浓度高、抗菌谱广等优点。从本文调查的资料结果可以看出，注射用AZ已在全国各地广泛使用，它不仅对呼吸道细菌、肺炎支原体等感染有效，而且对恙虫病、伤寒等疾病亦有显著的疗效。此外，AZ具有糖皮质激素样抗炎作用［2］，还可用于喘息性疾病的。

    关于儿童注射用AZ的用量与用法，目前尚无统一的规定。推荐的方法［3］是与口服相同：总剂量为30 mg/kg，可以用药3 d（3日疗法），1次/d，剂量为10 mg/(kg·d)；也可以用药5 d（5日疗法），总剂量仍为30 mg/kg，1次/d，第1 d 10 mg/kg，第2～5 d 5 mg/kg。然而，本次调查的文献中只有1篇使用“5日疗法”，可能是与“3日疗法”疗效相当［4］，但后者依从性可能更好些有关。“3日疗法”可用于一般细菌感染。对于平均疗程常需2周以上［5］的肺炎支原体、衣原体感染者，本文文献资料中使用方法较多，剂量多为10 mg/(kg·d)，疗程5～14 d不等，有用3 d停4 d为1疗程的，也有用3～7 d停2～4 d为1疗程的，还有采用序贯疗法的，究竟哪一种方法比较合理，有待进一步探讨。笔者认为按照“小儿急性呼吸道感染抗生素合理使用指南”［5］中推荐的口服用法即“用3 d停4 d”为1疗程较为合理，因为用药超过3 d总剂量过大，可能会发生蓄积；停药时间过长，血药浓度下降到治疗范围以下，影响治疗效果。

    本次文献的调查结果表明，注射用AZ的ADR发生率为12.41%，与文献报道［6］相符。常见的ADR为消化系统反应、过敏反应和注射部位疼痛。消化系统反应主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、上腹部不适、食欲不振等，这些反应大多数较轻微，少数因不能耐受而停药。注射用AZ所致的ALT升高多为一过性，停药后均能恢复正常。文献报道的肝毒性3例均使用常规剂量［10 mg/(kg·d)］，用药4 d或5 d，停药后2 d或3 d出现肝毒性表现，2例表现为乏力、恶心、腹部不适和ALT、谷草转氨酶（AST）轻度增高；1例患儿出现严重肝肾等多脏器损害，并出现肝性脑病表现，但不排除AZ在慢性心功能不全等基础上加重肝肾等脏器的损害以致出现肝性脑病［7］。经积极保肝等治疗，肝功能均恢复正常。红霉素的代谢需要细胞色素P450的参与，有肝脏疾患、肝损伤者必须谨慎，而阿奇霉素的代谢不需P450酶的参与，应用时本应无此顾虑［2］，但由于肝胆系统是AZ排泄的主要途径，因此，在用药期间仍应定期随访肝功能。

    过敏反应多表现为皮疹，如荨麻疹、多形性红斑等，并伴有瘙痒，经常规抗过敏等治疗后，皮疹均能逐渐消退。6例发生过敏性休克，年龄最小10个月，最大15岁。4例在静脉滴注15 min后发生，另2例分别在40 min和70 min后发生。其中2例因抢救无效死亡。1例患儿出现以咽痒不适、喉部有阻塞感为先兆的过敏性休克［8］。值得注意的是，个案报道中有6例出现剧烈咳嗽、寒颤、发绀或头晕、胸闷、呼吸困难，均在静脉滴注6 min内发生。考虑与药物过敏、支气管痉挛有关。AZ不需做皮试，以上ADR可能与特殊体质有关。因此，用药前要注意询问患儿的过敏史，对过敏体质的患儿应注意静脉滴注速度，密切观察病情，一旦发生过敏反应，应立即停药，同时给予积极处理，以免造成不良后果。

    注射部位疼痛多与药物浓度有关，部分通过减慢静脉滴注速度后可减轻。神经系统反应除头晕、头痛、嗜睡外，文献报道了抽搐、精神错乱及锥体外系反应各1例，考虑与药物的神经毒性及过敏等因素有关，应引起注意。其它较为严重的ADR的报道有：血尿、可逆性室上性心动过速、一过性耳鸣与损害、脚踝关节疼痛、双下肢疼痛、颈部大汗、双手青紫、醉酒样反应等，提示注射用AZ的ADR涉及面较广。本次文献的调查结果提示，注射用AZ的ADR出现时间较短，85.71%发生在24 h内，1 h内出现者占一半以上，提示在用药开始后，即需要密切观察患儿的反应，一旦发现异常，应及时采取措施，做到及早发现及早处理。值得一提的是，本次文献个案报道的ADR 88.57%（31/35）是在推荐剂量下发生，应引起警惕。

    综上所述，注射用AZ儿童使用较为安全，但要注意严格掌握用药指征，避免滥用和超剂量长期应用。如需长疗程使用宜采用“用3 d停4 d”的方法。同时，在用药过程中，应密切观察患儿对药物的反应，注意监测患儿的肝、肾功能及听力等的变化，如发现严重的不良反应，应及时停药，并给予相应的抢救措施，避免发生严重后果。

【文献】
  ［1］ 王晓红, 王岱明. 注射用阿奇霉素治疗儿童肺炎的临床疗效及安全性［J］. 新药杂志, 2001, 10 (9): 695?696.

［2］ 黄 茹. 阿奇霉素与盐酸氨溴索联合治疗小儿哮喘临床分析［J］. 中国实用乡村医生杂志, 2007, 14(3): 27?28.

［3］ 张永信, 龙 丰. 阿奇霉素应用中的相关问题［J］. 中华全科医师杂志, 2005, 4(2): 115?116.

［4］ 门振新. 小儿肺炎支原体肺炎诊断治疗中的几个问题［J］. 中国实用儿科杂志, 2002, 17 (8): 449?457.

［5］ 中华医学会儿科分会呼吸学组, 中华医学会中华儿科杂志编辑委员会. 小儿急性呼吸道感染抗生素合理使用指南(试行)［J］. 中国社区医师, 2004, 20(17): 21?25.

［6］ 陈新谦, 金有豫, 汤 光. 新编药物学［M］. 第15版. 北京: 人民卫生出版社, 2003: 90.

［7］ 安 娜, 桂雪梅, 王艳红. 静脉滴注阿奇霉素致严重肝损害一例［J］. 中华儿科杂志, 2006, 44(4): 313.

［8］ 赵 静, 周海祥. 阿奇霉素致过敏性休克1例［J］. 中国社区医师, 2006, 8(6): 47.