标准化变应原特异性免疫治疗在儿童哮喘应用的安全性

【关键词】  哮喘

  哮喘作为一种儿童时期常见的慢性气道疾病，其流行呈上升趋势。研究表明儿童气道过敏性疾病，主要是以环境中众多的过敏原为主要病因。特异性免疫（specific?immunotherapy，SIT）作为一种有可能改变变应性疾病病程的对因治疗及停止治疗后仍具有长期保护效应的疗法，就成为吸入哮喘患儿糖皮质激素（ICS）等对症治疗之外具有广阔前景的重要治疗手段。SIT自1911年被运用于临床以来，至今已有90多年的。虽然对此做了大量的研究，但其安全性仍然是其临床应用实践中倍受关注的重要问题。SIT的安全性与多种因素相关，其中变应原是否标准化是一重要因素。因此WHO等推荐使用高质量标准化的变应原疫苗，以降低SIT治疗的不良反应发生率。标准化变应原在国内儿科开展尚不多，缺乏长时间治疗的安全性观察报道，因此本文对标准化变应原在儿童哮喘应用的安全性作一综述。

    1  变应原的疫苗标准化

    变应原疫苗的标准化于上世纪70年代就已开始。根据WHO标准，标准化的变应原疫苗应达到以下要求：组成成分最佳并且一致；不同批次及厂商之间的疫苗主要致敏蛋白含量一致；总变应原效价一致。而变应原疫苗通常包含有抗原性物质和潜在抗原性物质，本身具有极大的变异性。因此，需要严格控制其原材料和生产过程，以及全面的标准化，以确保生产出符合WHO标准的疫苗。同时因为变应原的标准化，允许了不同变应原推荐剂量和已证明了的有效剂量之间的比较，因此生产标准化疫苗十分重要。欧洲生产标准化变应原疫苗走在前面，且临床应用多年。大量临床应用经验显示，标准化变应原疫苗的不良反应，不论是全身还是局部发生率都低［1，2］。我国学者从事SIT研究也已近半个世纪，目前国内开展SIT的多达1 000家，但大多使用自制变应原，临床应用出现不良反应较多，时有严重不反应的报道［3］，故使SIT的应用受限。我国自2002年广州呼吸疾病研究所开始临床应用标准化变应原以来，先后在广州［4］、重庆［5］等地有使用安脱达（氢氧化铝吸附的缓释型屋尘螨疫苗，Alutard SQ Der P，丹麦ALK?Abell6公司）免疫治疗的报道，提示标准化变应原应用于儿童过敏性哮喘疗效确切，安全范围广，不良反应发生率低于国外报道［6］，无严重不良反应发生。总的来说，国内儿科临床应用标准化变应原疫苗尚处于初期阶段，长期应用的安全性还有待观察。因此儿科医生应该熟悉SIT治疗过程中的不良反应表现及对策。

    2  SIT治疗的不良反应

    注射免疫治疗最早应用于临床，研究也较多，故本文主要从皮下注射治疗途径分析SIT治疗的不良反应及对策。

    2.1  局部不良反应

    局部不良反应是指注射局部的轻微潮红和肿胀，常表现为注射局部潮红、肿胀直径小于50 mm或超过50 mm，甚至注射局部的瘙痒、疼痛。而有研究表明这些表现中发生率最高的是潮红、肿胀直径小于50 mm占3%，其次为潮红、肿胀直径超过50 mm（0.16%）、瘙痒（0.15%）、疼痛（0.2%）等［7］。有时在注射部位会出现皮下结节，尤其在使用铝包被的产品后。局部不良反应通常发生于注射后30 min内，持续时间可能为24 h或更长。在一份即刻不良反应报道中也有在注射［(Phleumpratense，Alutard，ALK?Abello A)（100 000 SQ）］后2～3周发生跟运动有关的局部不良反应，表现为两手前臂注射部位的红结、瘙痒等，给予口服抗组胺药物后得到有效控制，没有严重后果发生，继续给予SIT治疗，在以后的运动中也未有类似情况发生，这一点应加以重视［8］。

    局部不良反应一般较全身不良反应发生率高。一个对尘螨过敏哮喘患儿的研究显示，在总共5 760次注射中，约有206次（3.57%）发生局部不良反应，而全身不良反应仅12次（0.2%）［9］。也有研究提示局部不良反应的发生对以后发生不良反应有一定的预测作用［10］，认为在局部不良反应发生后再次发生局部不良反应的机率为45.7%，而可能发生全身不良反应的机率则为29.2%。但也有研究认为局部不良反应对全身不良反应没有预测作用［11］。对此可能仍需要多中心大样本的研究来确认。

    2.2  全身不良反应

    全身不良反应较局部不良反应发生率低，但一旦发生则后果更为严重，尤其是严重的全身不良反应。全身不良反应是指注射局部以外的器官出现的症状，其表现多样，但主要表现为荨麻疹、鼻炎、哮喘，甚至为致死性的过敏性休克。全身不良反应又可分为速发性全身不良反应（30 min内发生）和迟发性全身不良反应（注射30 min之后发生）。Karaayvaz M等［12］的研究提示，大多（84.8%）全身不良反应发生于注射后30 min内，即多为速发性全身不良反应，累及器官主要为皮肤，其次是呼吸器官。

    2.2.1  全身不良反应的常见症状及分级  现在全球大多采用欧洲变态反应学与临床免疫学学会（EAACI）的分级标准，该标准将全身不良反应分为5级：（1）0级—无症状或非特异性症状；（2）Ⅰ级—轻度全身不良反应，症状为局部荨麻疹、鼻炎或轻度哮喘，PEF（呼气峰流速）自基线下降小于20％；（3）Ⅱ级—中度全身不良反应，症状为发生缓慢（大于15 min）的泛发的荨麻疹和（或）中度哮喘（PEF自基线下降小于40％）；（4）Ⅲ级—重度（非致命性）全身不良反应，表现为快速发生（15 min以内）的泛发的荨麻疹、血管性水肿或严重哮喘（PEF自基线下降40％）；（5）Ⅳ级—过敏性休克，表现为立刻发生的瘙痒、潮红、红斑、泛发性荨麻疹、喘鸣（血管性水肿）、速发型哮喘、低血压等。

    在一个多中心大样本哮喘患儿（653名男孩和403名女孩，平均年龄8.5岁）特异性免疫治疗的研究中显示，不良反应占注射总次数的0.08%，占注射总人数的3.7%。而不良反应中仅有1例发生休克，其余均为轻度症状，如哮喘和（或）荨麻疹等［13］。而在另一个包含488人的多中心前瞻性调查及挪威的一项调查中均没有严重不良反应的报道［14，15］ 。

    关于SIT治疗的死亡发生率各地报道不尽一致。在美国1980～1984年间是0.357/100 000，而1985～1989年则为0.5/100 000。1986年英国药品安全委员会（CSM）估计在英国SIT治疗死亡率在1/8 000～1/321 750之间，同时该国一份报道指出，在1957～1986年共有29例患者死于SIT治疗。

    2.2.2  全身不良反应相关因素  （1）年龄：SIT一般推荐用于5岁以上的儿童。小于5岁的患儿因为不能有效的配合治疗，增加了不良反应的判断难度，对经治医师提出了更高的要求，因此使其在该年龄段儿童中的应用受到限制［16］，也有资料将小于5岁的儿童列为SIT治疗的相对禁忌［17］。而Rodríguez Pérez N等认为，小于5岁儿童的不良反应发生率不会高于5岁以上的儿童及成人。同时也有研究认为由于良好的耐受性和临床症状的改善，SIT能在儿童小于5岁时开始［18］，且在这些研究均无严重不良反应的报道。然而小于5岁患儿SIT治疗的利弊仍然需要进一步的对照实验来衡量，因此目前医生在对该年龄段患儿开始进行SIT治疗时须仔细权衡其利弊。（2）选择不同的SIT治疗方式：皮下注射免疫治疗主要采用以下时间顺序来逐渐增加变应原产品的剂量，以达到有效的维持剂量。最常应用的是常规免疫治疗，每周注射一次，逐渐增加剂量到维持量后，间隔一定的时间，这种方法较为安全，不良反应发生率较低，但是需要达到有效维持量的时间较长。其次是集群免疫治疗，是指每次就诊注射两针或更多针变应原产品，能更快达到维持剂量，虽然可以节约时间，但这种疗法较常规免疫治疗，增加了不良反应的发生率。也可采用快速免疫疗法，即每隔30 min和（或）60 min注射一次变应原产品，从而在数小时或数天内即达到维持剂量的免疫治疗方法。但该方法出现全身性的风险在这三种方法中最高，因此只能在医院内具有专业人员及设备的情况下应用，常被用于不便或蜂毒脱敏治疗等情况。

    据Dursun等［19］进行的研究提示，常规给药的不良反应发生率，明显低于快速免疫治疗和集群免疫治疗，表明常规给药具有更大的安全性。在美国，变应原免疫治疗后不良反应的发生率波动于常规免疫治疗的1%到快速免疫疗法的36%，因此常规给药途径常被采用。但也可根据病人的具体情况如距离就诊地点的远近等，选用集群免疫治疗或快速免疫疗法。

    2.2.3  其他相关因素  SIT不良反应尚与剂量错误、哮喘史［尤其是未控制的哮喘即当哮喘患者的FEV1（用力呼气容积）小于70%时］、病人病情处于恶化阶段如哮喘急性发作、病人的敏感程度（由血清特异性IgE衡量）、更换新瓶、处于免疫剂量增加阶段等有关，尤其是致命性不良反应多见于哮喘，特别是未控制的哮喘［18］。不良反应在尘螨、猫毛等变应原中发生率较高，而草类变应原不良反应一旦发生则都较严重，多为Ⅲ～Ⅳ级（根据上述EAACI标准划分），并且其发生与哮喘史等无关。这些情况对我们的临床实践都有一定的指导意义，其他不良反应的相关因素仍需进一步的研究。

    3  防治措施

    局部和全身不良反应大多在注射后20～30 min内发生，因此每次注射后，须要求患者至少观察30 min才能离开，以便反应一旦出现就能够得到即刻处理，以减少不良反应的危害。此外，也有发生于30 min以后的迟发性反应，这需要与患者沟通，教会其识别，便于患者及时就诊，以得到有效处理，从而进一步提高SIT治疗的安全性。不良反应一旦发生后，通过下述治疗一般能达到有效控制。

    3.1  局部不良反应处理

    局部不良反应一般不会带来困扰，而且局部冷敷、皮质激素、口服抗组胺药物等能使其得到有效控制［16］。但若局部不良反应直径超过50 mm时就需要进行变应原注射剂量调整。而患者的局部结节大多数在一段时间后自行消退，也有少数患者可能会因皮下小结所致的异物感而中止治疗。

    3.2  全身不良反应处理

    从以上EAACI的分级方法中可以看出，SIT治疗的主要风险是过敏反应，甚至严重的致死性的过敏性休克。因此SIT应该在能够处理上述不良反应的进行。这些程序和措施包括：（1）能够识别、治疗局部和全身不良反应；（2）调整变应原剂量达到最少不良反应；（3）必要的心肺复苏装置，包括肾上腺素、抗组胺药、皮质激素、过敏反应病程和治疗的记录表、血压监测设备（听诊器和血压计）等；（4）经过专业的免疫治疗、心肺复苏等知识培训，并能够及时更新这些知识的医务人员等，以保证患者一旦出现紧急情况，能得到即刻和有效的处理。

    3.3  预防措施

    在治疗过程中采用抗组胺药物预处理，已证明能提高免疫治疗的安全性。尚有研究提示于起始阶段使用抗组胺药物预处理尚能提高免疫治疗的疗效［19］。也有学者担心预先使用抗组胺药物会掩盖不良反应。在治疗前应告知患者SIT治疗的利弊，以及最小化风险的方法，让患者知道即使恰当的预防，不良反应也会在没有任何征兆的情况下发生，并让患者签署知情同意书。

    4  展望

    目前全球都在探索更为有效、安全和方便的SIT治疗途径。近年来舌下含服疫苗受到了最广泛的关注。据舌下和皮下两种给药途径的对比研究提示，舌下给药具有更大的安全性［20］。虽其安全性有了较大提高，尤其可以在家里进行治疗，大大提高了患者用药的依从性，但其治疗的最适剂量及在儿童中应用的疗效仍需进一步研究［17］。许多新的免疫治疗方法如重组变应原、抗免疫球蛋白E（sIgE）抗体、DNA免疫治疗、IgG抗体片段等也正在被广泛的研究，这些都将为免疫治疗带来新的前景。

    综上所述，SIT皮下注射方法是迄今为止临床应用最广、疗效也较为肯定的疗法，其安全性可通过采用标准化疫苗和积极的防范措施来提高。因此，标准化变应原特异性免疫治疗在变态反应性疾病尤其儿童哮喘的治疗中具有广阔的前景。

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