强化降脂与调脂新进展?

【摘要】  流行病学研究表明，高、低密度脂蛋白胆固醇异常与心血管疾病有着密切关系，积极干预可以降低患者发生心血管事件的危险。本文就目前调脂的新进展作一综述。

【关键词】  强化降脂 脂蛋白胆固醇

　　研究表明，低密度脂蛋白胆固醇(LDL_C)的升高是冠心病的致病危险因素，积极降低LDL_C能显著降低冠心病的致残率和致死率。低水平高密度脂蛋白胆固醇(HDL_C)是冠心病的独立危险因素，改善HDL_C水平同样可以对机体带来益处。随着对血脂异常的进一步研究和一些大规模临床试验结果的发布，调脂治疗的目标和理念发生了变化。

　　1  强化降脂

　　1.1  强化降脂的临床试验
   
　　强化降脂是指在冠心病及其冠心病等危症等高危、极高危人群中通过积极的降脂治疗使LDL_C降至1.82mmol/L以下。近2年来，一些强化降脂的临床试验研究结果表明，进一步降低LDL_C可以为冠心病患者提供更大的保护作用。国内、外的一些专家开始倡导强化降脂的治疗理念。
   
　　大样本病例(4162例急性冠脉综合征患者随机接受80mg阿托伐他汀的强化降脂治疗或40mg普伐他汀的常规降脂治疗)随访2年的结果表明，强化降脂治疗可以使患者主要心血管事件和病死率进一步减少16%(P＜0.005)，复发的不稳定型心绞痛显著减少［1］。
   
　　随后TNT、IDEAL研究均验证了强化降脂治疗对改善冠心病高危患者长期预后的重要价值。TNT研究表明接受强化阿托伐他汀治疗的稳定型冠心病患者发生冠心病死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停及致死和非致死性脑卒中的危险下降22%(P=0.002)［2］。IDEAL试验结果也表明强化降脂治疗组的主要冠心病事件显著少于常规治疗组，相对危险减少16％(P<0.001)［3］。
   
　　ASTEROID试验研究首次证实强化他汀类药物治疗能部分逆转冠状动脉粥样硬化斑块的形成。该研究是通过血管内超声来评价动脉粥样硬化斑块的情况。研究者对507名冠心病患者用罗素伐他汀(40mg/d)进行了治疗，平均随访2年，患者LDL_C从基线水平3.4mmol/L降至1.6mmol/L，减少53.2％，总体动脉粥样硬化斑块减少了6.8％～9.1％。LDL_C降低的幅度是既往强化降脂试验所未能达到的［4］。

　　1.2  强化降脂的安全性
   
　　有些学者对强化降脂的安全性表示担忧。的确，他汀类药物有致横纹肌溶解和损害肝脏的可能性。强化他汀类药物治疗发生横纹肌溶解和出现剂量_依赖性血清转氨酶升高的可能性增大。即使在常规治疗的剂量范围内，仍有少数患者发生横纹肌溶解，甚至可因此死亡。但是临床试验和实践表明，常规治疗剂量下，他汀类药物总体上是安全的，其严重临床不良反应发生率低。患者在治疗过程出现严重肌病与横纹肌溶解症均极为少见，且转氨酶升高大多为一过性，调整剂量，继续用药，多数患者可耐受［3］。
   
　　出于对强化降脂和他汀类药物安全性两方面考虑，人们开始关注强效他汀和联合用药。罗素伐他汀就是一种强效他汀，相比传统的他汀类药物，降LDL_C的作用更强［5］。研究发现10～40mg罗素伐他汀降脂效果较明显，剂量大于40mg，降脂作用未见明显增强［6］。相比其他他汀类药物，较少剂量的罗素伐他汀可以达到较强的降LDL_C作用。大多数他汀类药物经过CYP3A4途径代谢，所以凡是此酶的抑制剂或诱导剂均能显著改变他汀类药物的血药浓度，增加毒副作用或者降低疗效。罗素伐他汀的分解代谢是经过CYP2C9和CYP2C19途径，几乎不经过CYP3A4代谢，可以减少药物相互作用造成的血中他汀类药物的蓄积，降低导致肌痛、肌肉溶解等不良反应的可能性。此外，罗素伐他汀有极强的亲水性，使得它更加安全，因为亲水性可能是减少横纹肌溶解症发生的关键因素。普伐他汀与罗素伐他汀有着相似的亲水性，其发生肌溶症的概率在目前临床上常用的他汀类药物中是最低的［7］。匹伐他汀是另一种他汀类新药，研究显示，8mg匹伐他汀可以使LDL_C降低68.0％，HDL_C升高15.0％［8］。联合用药，不通过单一加大他汀类药物剂量达到强化降脂的目的不失为一个好方案。研究发现,他汀类药物与依折麦布(胆固醇吸收抑制剂)合用降LDL_C的效果明显优于单用他汀类，存在叠加效应。联合用药可以明显减少他汀类药物的剂量，10mg阿托伐他汀加10mg的依折麦布可以达到80mg阿托伐他汀降低LDL_C的效果［9］。
   
　　强化降脂的另一个令人担忧之处是过低的LDL_C是否会给人体造成损害，LDL_C是否存在阈值。报道，罗素伐他汀在合并使用其它药物最少的情况下，每天平均剂量为16.7mg的不良事件报告率显著高于同期辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀［10］。由此有学者质疑强化的他汀类药物治疗后不良事件的增加是否与LDL_C的降低幅度相关？过度降低LDL_C可能对患者不利。事实上，现有的临床试验结果表明对于冠心病的高危患者，LDL_C降得越低越好，但是没有一个明确阈值。此外，TNT、IDEAL研究的结果均显示大剂量阿托伐他汀长期治疗虽然减少了部分心血管事件，但是冠心病的总死亡率并没有降低，强化降脂的安全性问题有待解决［2,3］。
   
　　目前一般认为LDL_C为(0.65～1.56)mmol/L即可以满足生理需要。提示人体低水平的LDL_C是安全的。有学者提出人类合适的LDL_C水平为(1.30～1.82)mmol/L［11］。ASTEROID试验中LDL_C的降低几乎达到正常人水平，患者的耐受性仍然良好［4］。是否存在LDL_C的阈值，降低的LDL_C进一步降低是否能带来更多的临床效益，这些都是目前争议的焦点。尽管人们对强化降脂治疗的安全性担忧，但是诸多的临床试验结果的一致性表明强化降脂的治疗理念已经是大势所趋。
   
　　5项他汀类的里程碑大型临床试验以及上述强化降脂的一系列临床试验充分显示了降低LDL_C的重要价值。自从1987年第一个他汀类药物的问世，他汀类药物就被公认为是降低LDL_C最有效的药物，在全世界广泛使用，但是粗略估计仍然有65.0％～75.0％的人发生心血管事件［12］，这提示了单纯用LDL_C来评估心血管疾病的危险性是不够的，可能存在其他的危险因素和治疗靶点。

　　2  重视HDL_C

　　2.1  HDL_C和心血管疾病的关系
   
　　流行病学研究和临床试验结果表明低HDL_C是冠心病的一个独立的危险因素，升高HDL_C的临床益处似乎不是继发于其他心血管危险因素的改善。研究表明在49～82岁的人群中，HDL_C与冠心病显著相关，低HDL_C水平增加患冠心病的危险性［13］。随后的研究发现经过吉非贝齐治疗后的患者，LDL_C下降了11.0％，HDL_C升高了11.0％，冠心病危险下降34.0％。高甘油三酯合并低HDL_C的患者发生心血管事件的危险性是血脂正常人的2倍［14］。一项用吉非贝齐(1200mg/d)(或安慰剂)对HDL_C的干预试验表明治疗组HDL_C升高6.0％，甘油三酯下降31.0％，总胆固醇下降4.0％，LDL_C保持基线水平，经5年的随访，心血管事件危险下降22.0％［15］。用cox回归模型分析数据，须同时对HDL_C分析，LDL_C才是急性冠状动脉事件的预测因素［16］。Koro等［17］发现2167(31.0％)例急性冠脉事件患者，校正其他危险因素后，HDL_C每升高0.26mmol/L，发生心血管事件的危险就下降7.0％。研究者最终得出HDL_C水平是冠心病事件发生的预测因子的结论。HDL_C参与胆固醇的转运，保护内皮功能和抑制氧化应激，被认为具有抗动脉粥样硬化的功能。ASTEROID试验的研究者声称强化降脂治疗后HDL_C从基线水平1.12mmol/L升高到1.27mmol/L，增高了14.7％，总体动脉粥样斑块减少了6.8％～9.1％。这提示了冠状动脉粥样斑块部分逆转可能与HDL_C的升高有关［4］。

　　2.2  升高HDL_C的措施
   
　　随着对HDL_C与心血管疾病关系的认识，近年来人们开始将治疗的靶点扩展到对HDL_C的研究。升高HDL_C的措施包括了调节生活方式和药物干预两方面。HDL_C的水平和体重指数有关，瘦者HDL_C水平高，肥胖者低［18］。不同的饮食习惯也会影响HDL_C的水平，低碳水化合物的饮食可以使HDL_C的水平升高20.0％［19］。冠心病患者适当的运动可以改善HDL_C的水平［20］。另外，适量饮酒可以升高HDL_C和降低心血管疾病的危险［21］。
   
　　升高HDL_C的调脂药物包括了他汀类、贝特类和烟酸等。他汀类药物除了可以降低LDL_C，还可以升高HDL_C 5.0%～15.0%。不同的他汀类药物升高HDL_C的幅度不同，罗素伐他汀可以使HDL_C升高13.0％，而阿托伐他汀8.0％［22］。贝特类药物升高10.0％～15.0％。烟酸可能是目前升高HDL_C最有效的药物，可以使HDL_C升高15.0％～35.0％，但是耐受性差。人们对上述几类药物升高HDL_C的幅度不甚满意，开始向HDL_C代谢的新药物靶点进一步研究。胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂就是一种新型的有效升高HDL_C的药物。最初人们通过研究发现CETP基因缺陷的患者血浆HDL_C浓度较正常人明显升高［23］，由此推测CETP抑制剂可能可以升高HDL_C的水平。目前正在研发的CETP抑制剂包括了torcetrapob、JTT_705、CETi_1。一项小型的临床试验表明每天给予低HDL_C患者torcetrapob　120mg　4周可以使血浆HDL_C升高46.0％［24］。另一项随机、剂量相关性临床试验中，198例轻度血脂异常者接受不同剂量的JTT_705 4周，结果表明低剂量(300mg/d)、中剂量(600mg/d)和高剂量(900mg/d)HDL_C分别升高15.0％、26.0％和34.0%，患者对JTT_705的耐受性良好，并且在治疗后的1周HDL_C就明显升高［25］。CETi_1是一种抗CETP疫苗，通过诱发机体生成与CETP特异性结合的抗体并对该抗体产生抑制作用来升高HDL_C水平，该药具疫苗特性，可以改善患者服药的依从性，并可避免其他调脂药物的胃肠道不良反应。CETP抑制剂可能代表了一种有效升高HDL_C水平新途径，但是它的安全性和有效性尚需更多的临床研究进一步证实。此外，针对载脂蛋白A_I(apoAI)的治疗、促进巨噬细胞胆固醇逆转录的治疗均在研究中，但是这些治疗能否发挥调脂的作用还需更多的研究。

   
　　大幅度降低LDL_C水平和升高HDL_C均可以进一步降低心血管事件发生危险，是目前调脂的新概念。然而分别评价降低LDL_C和升高HDL_C带来的临床益处是非常困难的，因为很多患者合并多种血脂异常，降低LDL_C的药物同时具有升高HDL_C的作用。用强化他汀类的药物治疗时LDL_C大幅度下降的同时HDL_C也在一定程度上升高，冠状动脉粥样斑块部分逆转，这可能是两者同时作用所致［4］。同时将LDL_C和HDL_C作为调脂治疗的靶点是否会带来更大的临床益处呢？这需要进一步的临床试验来评价。

【】
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