听感觉门控电位P50的相关研究进展

                 作者：蒋廷云 洪晓虹 许崇涛 

【摘要】  正常大脑通过感觉门控(SG)功能有选择地接收外界信息，而精神分裂症患者存在SG功能异常。听感觉门控电位P50(AGP50)是定量测定SG大小的常用方法。本文就AGP50诱发条件、分析方法、常见影响因素、病理生研究及其在精神分裂症中的研究现状作一综述。

【关键词】  感觉门控 听感觉门控P50 α7_烟碱样胆碱能受体 精神分裂症

     人生活的外部世界充斥着各种感觉信息，正常大脑对刺激信息有一个选择和过滤过程，该过程被称为感觉门控(Sensory gating， SG)，它是人脑的一种正常抑制功能。SG缺损可导致人脑处于感觉淹没状态，大量无关刺激的超载可导致选择注意、认知及信息处理异常等各种相关精神症状。SG已成为认知心理学、神经信息学以及生物精神病学的一个重要理论和研究热点。听感觉门控电位(Auditory sensory gating potential， AG)P50是目前常用的定量测定SG大小的方法。本文就AGP50诱发条件、分析方法、常见影响因素、病理生理学研究及其在精神分裂症中的研究现状作一综述。

    1AGP50诱发条件及测量、分析方法

    1?1  诱发条件按照国际心理生理研究会提出的事件相关电位的记录标准和出版标准进行，由于研究目的不同而采取不同的刺激范式和测定方法。目前已知的有听觉、视觉、视听结合、躯体感觉范式等研究方法，均得出相似研究结果。最常用的成熟技术是听觉范式，综合报道多按照国际10/20系统记录电极安放于顶中央、前额和顶区3个脑区点，同时记录眼电，电极为左/右乳突，前额接地，电极电阻小于5kΩ。由外置信号发生器触发产生不同声强和频率的成对(也有研究者采用序列刺激)短音或纯音刺激，第一个声音刺激为条件刺激(S1)，第二个为测试刺激(S2)，多同时给予背景噪声，刺激波形为矩形波，持续时间0?1～2?0ms不等，成对刺激的时间间隔(│S│)多为500ms，每组成对刺激间隔(│T│)为8～12s(随机排列)，共给予30～150组不等的成对刺激。脑电信号通过采样叠加平均处理，采用不同的滤波及排除标准，最后进行离线分析［1～3］。

    1?2 测量值通常测量S1和S2引起的波峰和潜伏期，P50波为刺激后30～90ms间的最大正相波。波幅为该波波峰与前一个波谷间的电位差。比较2个波幅的百分比［S2/S1×100%］或100(1_S2/S1)的值和2个波幅值的差(S1_S2)。以上数值反应了SG的功能。

    1?3 数据分析P50诱发脑电记录中，测量信号由头皮电极得到的综合脑电波，是多个空间固定的独立脑区同时或分时活动在头皮映射的结果。其中包含自发脑电、诱发脑电以及肌电、眼电、皮肤电位等。所以刺激信号采样后要进行离线分析，通过数字滤波、剔除伪迹、基线校正等处理后再统计分析，可以从频域和时域2个方面进行研究。近几年运用独立成分分析或主成分分析、偶极子溯源分析结合相减技术可以分解出观察信号的独立成分，然后再对各成分进一步分析［3］。特别是与核磁共振功能成像技术、正发射断层扫描技术和单光子发射性机断层扫描、脑磁图技术等脑成像手段的结合，从时间和空间上为探究脑电信号发生源提供了可能的依据。

    2影响AGP50的因素

    2?1个体因素一般认为，P50相对恒定，与受试者的性别、年龄、文化程度、情绪等无明确关联。研究发现，采用250、500、1000ms3种配对时间间隔分别对不同年龄和性别的受试者进行测试，在间隔250ms时青少年组与成年、老年组比，波幅减小，其余间隔与不同性别、年龄波幅和潜伏期均无统计学意义［4］。王建军等［5］对52例正常成人测听觉P50诱发电位， 结果显示S2/S1率不受性别、 年龄的影响。

    2?2 刺激模式对正常人而言，当│S│在500ms以内时，S2诱发出的P50成分幅值与S1比会大大衰减，│S│为500ms时与正常人比精神分裂症患者P50 SG缺损具有统计学意义。王明时等［6］对正常人进行不同的配对│S│的研究结果显示，在一定时间范围内前刺激对后刺激诱发电位的抑制作用随│S│缩短而逐渐增强，当│S│小于150ms时，前刺激完全抑制了后刺激诱发电位的产生。这种抑制作用揭示了大脑神经的不应期效应，提示大脑连续接受外界刺激的反应能力是有一定阈值的，但具体机制不清。一般神经细胞接受兴奋恢复周期在2～3ms内，神经元和受体的不应期反应很少能超过500ms，而且假如有不应期反应，S2波幅应小于S1，但事实并非如此。一般认为随│S│延长，相对于其不应期反应来说SG的抑制过程本身更显重要。这一过程可能是多突触多通路在一定时间内共同参与的结果，其机理有待进一步研究。不少学者研究了重复刺激对P50波幅及SG功能的影响，发现随着刺激次数的增加S1波幅减小，S2波幅增大［2］。随着刺激强度的增加，P50振幅增加，潜伏期延长，并且刺激强度为60dB时即可诱发出饱和P50波；同样强度下，短音刺激相对纯音刺激诱发出更大的反应波，并且潜伏期延长。所以刺激的强度应该适中，以高于被测者听阈50dB左右为宜［7］。资料显示，被测定者左/右利手，行为、人格特征，药物应用史、家族史、既往史，有无物质滥用、抽烟与否及抽烟的量和烟龄对P50有一定影响［8］，同时，被测者的意识觉醒和应激状态、神经系统疾病及脑外伤史以及精神分裂症的不同临床亚型科能对P50也有一定的影响。

    3 AGP50病理生理学

研究发现，P50异常与15号染色体存在连锁关系，具体定位在紧靠尼古丁烟碱样受体α_7亚型基因(CHRNA7)部位。目前已知CHRNA7基因位于15q13_14，编码α7_烟碱乙酰胆碱能受体(α7 nicotinic acetylcholine receptors, α7_nAChR)，属于中枢型受体，分布于大脑的海马、纹状体、丘脑和皮层等脑区。α7_nAChR在中枢抑制过程中起着关键作用。动物实验发现，如果α7_nAChR被特异性拮抗剂α_银环蛇毒素阻断，则动物对重复刺激的抑制能力就受影响。Hajos等［9］用小鼠实验发现，选择性α7_nAChR的激活剂PUN_282987可以改善AGN40(相当于人的P50波)抑制。另一种α7_nAChR的激活剂DMXBA，也被证实对动物模型的SG功能缺陷有改善作用。研究提示正常健康人中前额皮质是重要的早期抑制功能区，并且可能参与心理过程的加工，前额叶皮质通过皮质_纹状体_苍白球_丘脑回路,保护大脑免受信息过度超载［10］。颞叶脑区是人类主要的听觉区，接受来自基底节的胆碱能神经纤维，调节新皮质对听觉刺激的反应，和海马协同对听觉信息的传递和抑制调节。Krause等［11］通过小鼠实验发现丘脑网状核神经元显示出对配对纯音听觉刺激SG反应，海马区也有类似反应，苯丙胺可以中断网状核的AG功能和它的触发活动，同时也能阻断海马的AG功能和减小其θ活动，而氟哌啶醇可以逆转以上AG不足，这支持精神分裂症患者存在多巴胺功能亢进而丘脑抑制功能不足的理论假说。综合以上，AG是大脑正常抑制功能，前额叶皮质、颞叶、海马等脑区活动参与其生理过程。α7_nAChR结合激活中间神经元释放γ_氨基丁酸是重要的环节，有多突触多回路和多种神经递质的参与。α7_nAChR数目减少或功能缺陷可能是AG缺陷的病理生理基础。同时α7_nAChR是药物改善AG抑制功能的靶点。CHRNA7基因结构和功能异常可能是AG缺陷的分子病理学基础。

    4SG P50与精神分裂症

精神分裂症患者存在注意、认知和信息处理等方面的功能障碍，SG缺损是导致该功能异常的重要机制之一，缺损程度与神经影像学和神经心理测验结果一致［12］。Bramon(2004年)综合了20篇关于精神分裂症P50抑制的报告，肯定了精神分裂症患者存在SG抑制障碍；确认了SG缺陷在50%以上的精神分裂症患者一级亲属也同样存在。Cardenhead等［13］发现精神分裂症各级亲属的SG抑制缺损有统计学意义。同时精神分裂症患者经后随着临床症状的好转P50抑制缺损不能完全逆转，提示P50抑制率是精神分裂症患者一个稳定的基因素质的生物标记。虽然情感性障碍、应激、惊恐障碍、物质滥用等也可以有SG抑制缺损，但测定值不稳定，并且随着症状的减轻而恢复。多项研究结果提示α7_nAChR功能缺陷或表达减少是精神分裂症SG P50缺陷的分子生物学基础。病研究也证实精神分裂症患者大脑表现为α7_nAChR数目减少。文献资料显示精神分裂症患者的SG P50功能缺损主要体现在S1_P50波幅减小和S2_P50波幅的增大，以S2_P50波幅增大为主［1］。但对此也有争议，Johannesen等［2］研究发现精神分裂症患者与正常人相比S1波幅减小，S2波幅无统计学意义，采用频域分析方法也得出同样的结果。最近有不少学者对精神分裂症患者P50早期的γ频率(20～50Hz)和随后的低频率(1～20Hz)进行频域分析，结果发现P50的S1反应从γ频率到低频率转换包含有对S2抑制起关键性调节作用的生物信息，S1后的低频率反应与S2反应波成负相关。精神分裂症患者在低频域对S1刺激反应同步性不足，这可能是分裂症患者S1振幅减小和抑制功能不足的重要因素之一［14］。有研究认为魔术般思维、非真实体验及知觉异常与P50抑制缺损存在高度相关［15］。多项研究支持分裂型人格障碍患者P50抑制缺损。Chapells等［10］研究认为SGP50缺陷与患者阴性症状有关，而Thoma等［16］多个研究结果支持精神分裂症患者阴性症状与SG P50比值无相关性，但同时脑磁图测定却发现右半球事件相关颞上回SG M50比值(相当于P50)与阴性症状明显相关。类似研究发现左半球M50与P50有相关性，综合P50、M50及神经心理测验研究支持左半球大脑功能异常与SG功能障碍明显相关［16，17］。结合脑磁图及频域分析研究P50正成为目前国外研究热点。资料显示药物治疗不能完全逆转P50抑制缺损，但可部分改善，在所有典型和非典型抗精神病药物中，以氯氮平改善最明显，非典型抗精神病药次之，典型抗精神病药改善不明显［18］，这也说明精神分裂症的P50和临床症状是通过不同的神经介质和神经回路所介导［19］。目前研究抗精神病药物对P50影响的报道多为小样本横断面研究，缺乏纵向研究资料。

    5展望

随着脑电生理技术及相关领域的研究进展，SGP50技术及基础研究也获得了可喜的研究成果。结合脑成像技术，可以从时间和空间上探究脑电信号发生源。与分子生物学相结合，可进一步探明P50发生机制。目前P50与精神科临床相结合，为精神分裂症病因研究、选择药物治疗及新药开发提供了依据。结合神经认知、临床症状评定及家族史等指标可提供评估疗效或预后的客观指标，有希望成为检测某些疾病易患性的工具和临床实用的检查手段。

【参考文献】
  ［1］NMWJ de Bruin, BA Ellenbroek, WJ van Schaijk, et al.Sensory gating of auditory evoked potentials in rats: effects of repetitive stimulation and the interstimulus interval［J］. Biol Psychology, 2001, 55: 195-213.

［2］Johannesen JK, Kieffaber PD, O?Donnell BF, et al. Contributions of subtype and spectral frequency analyses to the study of P50 ERP amplitude and suppression in schizophrenia［J］.Schizophrenia Res, 2005, 78: 269-284.

［3］赵仑.ERP实验教程［M］. 天津: 天津社会科学院出版社, 2004. 97-109, 139-141, 227-253.

［4］Rasco L, Skinner RD, Garcia RE. Effect of Age on Sensory Gating of the Sleep State_Dependent P1/P50 Midlatency Auditory Evoked Potential［J］. Sleep Research Online, 2000, 3(3): 97-105.

［5］王建军， 李乐加. 52位正常人听觉P50诱发电位结果分析［J］. 临床神经电生理学杂志, 2002, 11(1): 4-7.

［6］王明时，刘忠国，诸强，等.听觉前刺激对后刺激诱发电位的影响［J］. 科学通报, 2004, 49(7): 643－648.

［7］Christian Borgmann, Bernhard Rob, Rossitza D， et al. Human auditory middle latency responses: infuence of stimulus type and intensity［J］. Hearing Research, 2001(158): 57-64.

［8］Crofta RJ, Dimoskab A, Gonsalvez CJ, et al.Supression of P50 evoked potential component, schizotypal beliefs and smo_ king［J］.Psychiatry Res, 2004, 128: 53-62.

［9］Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, et al. The selective alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonist PUN_282987［N_［(3R)_1_Azabicyclo［2?2?2］oct_3_yl］_4_chlorobenzamide hydro_chloride］enhances GABAergic synaptic activity in brain slices and restores auditory gating deficits in anesthetized rats［J］.J Pharmacol Exp Ther, 2005, 312(3):1213-1222.

［10］Chapells SL, Levillain D, Menard JF, et al. P50 inhibitory gating deficit is correlated with the negative symptomatology of schizophrenia［J］. Psychiatry Res, 2005, 136(1): 27-34.

［11］Krause M, Hoffmann WE, Hajo?s M.Auditory Sensory Gating in Hippocampus and Reticular Thalamic Neurons in Anesthetized Rats［J］. Biol Psychiatry, 2003, 53: 244-253.

［12］Andreasen NC, Arndt S, Swayze V, et al. Thalamic abnormalities in schizophrenia visualized through magnetic resonance image averaging［J］.Science, 1994, 266: 2942-2981.

［13］Cardenhead KS,Light GA, Shafer KM, et al. P50 Supression in Individuals at Risk for Schizophrenia: The Convergence of Clinical, Familial, and Vulnerability Marker Risk Assessment［J］. Biol Psychiatry, 2005, 57: 1504-1509.

［14］BH Jansen, A Hegde, NN Boutros. Contribution of different EEG frequencies to auditory evoked potential abnormalities in schizophrenia［J］. Clinical Neurophysiology, 2004, 115: 523-533.

［15］Croft RJ, Lee A, Bertolot J, et al. Associations of P50 Suppression and Desensitization with Perceptual and Cognitive Features of “Unreality” in Schizotypy［J］. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50: 442-445.

［16］Thoma RJ, Hanlon FM, Moses SN, et al. M50 sensory ga_ting predicts negative symptoms in schizophrenia［J］. Schizophrenia Res, 2005, 73: 311-318.

［17］Thoma RJ, Hanlon FM, Moses SN, et al.
Lateralization of Auditory Sensory Gating and Neuropsychological Dysfunction in Schizophrenia［J］. Am J Psychiatry, 2003, 160:1595-1605.

［18］Adler LE, Olincyn A, Cawthra EM, et al. Varied Effects of Atypical on P50 Auditory Gating in Schizophrenia Patients［J］.Am J Psychiatry, 2004 , 161: 1822-1828.

［19］Ellenbroek BA. Pre_attentive processing and schizophrenia: animal studies［J］. Psycho Pharmacology, 2004, 174: 65-74.