围生期静脉血栓栓塞的研究现状

【关键词】  静脉血栓形成；围生期

　　静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是妊娠期及产褥期危及母体生命的主要并发症。PE经常能在几分钟内致死，是围生期妇女死亡的主要原因之一。

　　1  流行病学
   
　　欧美国家进行了大量的流行病学和遗传流行病学研究，证实围生期DVT发病率颇高，为0.1％，PE的发病率约0.01％～0.04％，而DVT是PE发生的最重要危险因素，围生期PE是孕产妇死亡的主要原因［1］。国内最新研究表明［2］，围生期DVT发病率为0.052％，PE的发病率为0.003％，围生期DVT病死率为0.002％，均低于国外。DVT若不及时处理，有24％发生PE，其中约有13％ 的孕产妇死亡；若给予适当的抗凝，PE发生率可降低至4.5％，孕产妇死亡率可降低至1％以下［3］。目前VTE严重影响围生期孕产妇及围生儿死亡率，所以围生期VTE的流行病学研究有重要意义。

　　2  病因及发病机理
   
　　目前，学术界已公认VTE发生的原因即Virchow提出的血栓形成的三大病因：血流停滞、血液高凝状态和血管壁损伤。国外资料证明，围生期VTE的主要危险因素包括：年龄≥35岁、肥胖、体质指数增加快、血栓病史、产后口服雌激素退乳、产后口服避孕药、卧床时间久，慢性病、剖宫产、心血管疾病、早产、多胎妊娠、狼疮抗凝物及抗心磷脂抗体阳性、妊娠高血压综合征、静脉曲张、胎盘早期剥离、死胎等。在围生期的各个阶段中均存在着血栓形成有关的危险病理因素。

　　2.1  血流停滞  围生期的生理改变可导致静脉内血容量增加，静脉血管也扩张，血流缓慢，这在妊娠3个月后这种变化更为明显，这种变化是由孕酮和雌激素介导的。同时，妊娠子宫压迫盆腔静脉，导致静脉血流不畅，均为下肢静脉血栓的形成创造了基本条件［4］。另外，妊娠末期及产褥期孕产妇活动减少，卧床休息增多，进一步引起静脉血流减慢，血液淤滞，可能成为产褥期静脉血栓发病率高于妊娠期的原因之一［5］。有研究表明［6］，妊娠期左下肢静脉血栓发生率明显高于右下肢，其原因可能与以下因素有关：左侧卵巢静脉回流至左肾静脉，左侧盆腔静脉曲张较为多见，左侧髂总静脉被右侧髂总动脉的跨越而受压，血液在此流速缓慢，影响左侧髂股静脉的回流。

　　2.2  血液高凝状态  在正常人体中，凝血和抗凝系统处于一个动态平衡状态。妊娠时凝血因子浓度增加，抗凝血因子水平下降，纤溶活性降低，血小板激活增加，从而产生高凝状态。妊娠时胎盘产生大量雌激素，足月时达最高峰，体内雌三醇的量是非孕时的1000倍，雌激素可以促进肝脏合成各种凝血因子［7］，同时妊娠末期体内纤维蛋白原大量增加，纤维蛋白原在非孕妇平均为3g/L，正常妊娠晚期增加至4.5g/L，增加约50％［8］，使产妇在生产时形成血液高凝状态，这种状态在产后4周才逐渐恢复。随着分子生物学技术的飞速，国外许多分子遗传流行病学家对此进行研究，结果表明：VTE除了后天性的危险因素外，部分患者有先天性易患VTE因素，这些遗传因素包括抗凝血酶Ⅲ缺乏，蛋白C、蛋白S缺乏，活化蛋白C抵抗，凝血因子V  Leiden突变，凝血酶原基因突变G20210A，活化蛋白C抵抗，高同型半胱氨酸血症，纤溶酶原缺乏和抗磷脂抗体综合征［9］。

　　2.3  血管壁损伤  长期下肢静脉高压致使静脉内皮细胞损伤，内皮下胶原纤维暴露，引起血小板聚集，诱发内源性凝血机理；妊娠期和分娩期的某些并发症，如贫血、糖尿病、妊高征、产后出血、产褥感染均可使血管内皮受到一定程度的损害［5］，加之分娩可导致盆腔血管损伤及胎盘附着部位血管的变化，尤其在阴道助产或剖宫产时最为明显，从而诱发外源性凝血机理［10］。

　　3  临床表现

　　3.1  DVT形成  90％的患者出现患病部位疼痛和局部压痛，80％表现出肿胀，近一半患者会表现Homan征阳性，即伸直患肢，将踝关节急速背曲，可引起腓肠肌疼痛。其他表现可有皮肤发红、皮温升高。

　　3.2  PE  呼吸困难、胸痛、咳嗽、出汗以及咯血或昏厥；体格检查常有心动过速、呼吸急促、肺部水泡音、紫绀，心脏杂音出现较晚。
   
　　总之，妊娠妇女发生DVT和(或)PE时的临床表现与非妊娠妇女相同，但妊娠时腿部肿胀及伴随的不舒适很常见，呼吸困难、心动过速也是正常妊娠妇女的一个常见特征。因此，妊娠期DVT和PE的临床表现更缺乏特异性，诊断也更为困难。

　　4  诊断

　　4.1  DVT形成

　　4.1.1  下肢静脉造影  是诊断深部静脉栓塞的金标准［11］，尽管双功超声检查已逐渐成为DVT评价首选的诊断工具，但在某些特定情况下仍需要依赖静脉造影来明确诊断，尤其是对静脉解剖和形态学方面的阐述是其他方法所不可比拟的。静脉造影有顺行和逆行两种方式，前者是明确DVT或静脉阻塞最常用的方法。逆行静脉造影可用于观察造影剂逆流程度，评价DVT形成后遗症的功能状态。急性DVT 典型的静脉造影表现为管腔充盈缺损，边缘造影剂环绕，造影X片上表现为血栓周围平行走行的造影剂，即所谓的“双轨征”。根据静脉造影所见特征，可对DVT形成后遗症进行分类：①全肢型:整个患肢深静脉主干都有血栓病变，依再通程度不同再分为：Ⅰ型，深静脉主干完全不显影；ⅡA型，深静脉主干节段性显影；ⅡB 型，深静脉主干已成连续通道，但轮廓不规则，管径不均匀，伴充盈不均或缺损；Ⅲ型，深静脉主干完全通畅，无瓣膜影可见；②局段型：深静脉主干节段性不显影。这种分类方法有助于判断DVT的演变过程并指导治疗［12］ 。但由于其为有创检查且放射线可影响胎儿，现已较少用。由于其对VTE的重要诊断价值，目前有学者认为放射线剂量应调整在不影响胎儿的安全范围内，而不应放弃检查。

　　4.1.2  彩色多普勒超声  静脉超声检查已成为DVT最广泛使用的诊断方法。尤其是双功超声检查，由于其无损伤性，以及对血栓检测较高的特异性和敏感性，并且因其检查为无创性，对胎儿影响不大，已逐渐取代静脉造影成为DVT诊断的首选检测方法。目前使用的静脉超声检查方法主要有：B型超声成像、双功超声检查(B超成像和Doppler 频谱分析)和彩色多普勒超声成像。各种静脉超声检查方法检测急性DVT 的敏感性和特异性不同。因此，不同静脉节段应选择最适宜的方法进行评价。例如，B超探头挤压试验通常应用于近端深静脉，尤其是股总、股和?静脉，而双功超声和彩色多普勒成像更常用于小腿肌内静脉丛和髂静脉。结合B型超声成像，Doppler频谱分析和彩色多普勒血流成像提供的信息，DVT的超声检查可表现为：①超声探头挤压静脉管腔不能被压缩；②血栓直接显像；③静脉血流信号减弱或消失；④血流随呼吸的时相变化消失；⑤管腔彩色血流充盈消失或不完全。另外，超声检查时辅以一些操作，可有助于DVT的诊断。Valsalva试验无血流信号的变化，肢体近侧加压后释放以及远侧挤压无血流信号的增强，均间接提示血栓的存在。妊娠时，应用最广泛的检测DVT的方法为压迫超声(compression ultrasound)，其探测下肢DVT的敏感性为95％，特异性为98％，异常结果的阳性预计值为94％［13］。除了用于DVT 的诊断，静脉超声检查可区分完全阻塞和部分阻塞的血栓，这对于随访观察血栓的病程演进和确定血栓复发有重要意义。完全阻塞性血栓在双功超声下表现为静脉管腔不可压缩，血流信号消失，部分阻塞性血栓不能完全压缩，而血流信号正常或减弱［14］。静脉超声随访还有助于指导DVT的治疗，准确、无创、价廉、可重复性和操作简便是静脉超声检查得以广泛应用的原因，但在急性DVT诊断中超声检查仍有一些难以克服的缺点。由于受解剖因素的影响，可限制某些特定部位的检查，例如下腔静脉和髂静脉由于解剖位置较深，并受肠腔积气的影响，而妨碍这些部位的超声成像和挤压试验；同样收肌管内股静脉段的评价亦因难以压缩而受限。此外，肥胖，肢体肿胀、疼痛，局部制动装置等也会影响超声检查的进行。无症状病人由于血栓往往较小且为非闭塞性，并且更多见于小腿，超声检查对这类病人的检出率大大低于静脉造影［15］，这种情况必须引起注意。

　　4.1.3  磁共振成像（MRI）  无损伤性、无放射线暴露以及无碘造影剂相关并发症是MRI主要的优点。目前MRI血管造影所使用的基本技术主要有两种：时间飞跃法( TOF)和相位对比法(PC)。通过静脉内注入对比剂进行对比增强MR血管造影可增加信噪比，提高MR的图像质量。对于盆腔和中心静脉内的血栓，MRI较其他DVT检查方法所提供的信息更多，尤其适用于怀疑盆腔静脉血栓形成的孕妇，并有助于鉴别其他非血栓栓塞性疾病或确定DVT 可能的基础病因(盆腔恶性肿瘤，解剖异常)。对非妊娠妇女，MRI的敏感性为97％～100％，特异性为95％［13］。其优点为能检测无症状DVT及小的非闭塞性血栓，对有症状的急性腓肠肌静脉DVT及髂静脉血栓形成，MRI的诊断敏感性优于超声；对非髂静脉的盆腔静脉血栓形成，MRI的诊断敏感性优于超声及静脉造影［13］。目前缺乏关于MRI对胎儿副作用的报道，因此建议妊娠早期不宜使用［11］。MRI主要的缺点是相对较高的费用，普及面不够以及技术限制。

　　4.2  PE

　　4.2.1  肺通气或灌注(V/Q)显像  对于妊娠及非妊娠妇女，V/Q显像是诊断PE的首选方法，Stein等［16］了肺通气灌注扫描对PTE 阳性预示值小于10 %的几种情况：非节段性灌注缺损(其阳性预示值为8%)，灌注缺损面积小于胸片上相应高密度影面积(8%)，单侧肺2或者3个部位匹配的扫描缺损(3%)，1～3个小节段灌注缺损(1%)，中上肺野3个匹配的扫描缺损(4%)及条纹状征象(7%)，以上扫描表现可视为肺通气灌注显像对PTE患病“极低可能性”的诊断标准。V/Q正常或高度可疑，可作为排除或诊断PE的重要依据［11］，若V/Q显像及临床表现为低度可疑，则应行肺动脉造影［4］。

　　4.2.2  肺动脉造影  对PE的诊断有决定性意义，可显示直径为0.5mm的血管病变及病变的部位、范围、程度和肺循环功能状况。主要显示有充盈缺损、肺动脉截断及血流不对称等表现。肺动脉造影比较安全，阳性率高达80%～90%。

　　4.2.3  CT肺血管造影(CT pulmonary angiography，CTPA)  已取代传统的肺通气—灌注扫描，成为PE首选的无损伤检查方法。CTPA在横断面上使肺血管显影，并在原始数据的基础上进行多平面和三维血管重建，可提高诊断的准确性。急性PE在CTPA上的主要表现是部分或完全阻塞的肺动脉腔内充盈缺损，受累血管扩张。与肺动脉造影相比较，CTPA对肺动脉干、肺叶、段动脉内的PE 准确性较高，但对段以下动脉PE的诊断仍依赖肺动脉造影。由呼吸和心跳造成的运动伪影，是影响肺血管成像的主要因素，更先进的设备如束CT或多层螺旋CT有望消除这一因素。
   
　　以上特殊检查均对胎儿有一定影响，放射性元素能通过胎盘，故孕早期不宜采用。孕早期放射线易致胎儿畸形，在孕中、晚期容易发生胎儿发育迟缓及中枢神经系统异常。但对孕妇实施抢救时所必要的检查，则不必过多考虑对胎儿的影响。进行静脉造影时若有腹部遮盖物，胎儿暴露放射剂量<0.05Gy，远少于无腹部遮盖物者。因此，孕妇在进行X 线检查时尽量遮盖腹部以保护胎儿。同时，适当减少放射剂量及缩短照射时间。

　　5 

　　5.1  药物治疗

　　5.1.1  低分子肝素（LMWH）  是妊娠期及产褥期首选的治疗和预防血栓栓塞最安全的抗凝剂，它不会通过胎盘，在母乳中分泌量极少，不会影响胎儿和新生儿的凝血系统。LMWH因具有更强的抗因子Xa活性，更低的骨质疏松及血小板减少症危险，使用方便，监测简单而广泛取代未分解肝素成为妊娠期VTE的主要治疗药物，其剂量可根据活化部分凝血活酶时间（APTT）进行调整，使APTT为对照的1.5～2倍［17］，由于有出血的副作用，因此若孕妇已临产或拟行引产，则术前24h应停用肝素［18］，产后12～24h重新给予肝素化。Dutoitzki 等［19］治疗41例患有栓塞性疾病的孕妇，LMWH每日40mg，平均用药91天，未见明显副作用。产程中不需停药，产后出血及胎儿出血均未见增加。

　　5.1.2  华法林  是双香豆素类药物，可通过胎盘进入胎儿体内，导致发育畸形和出血，妊娠头3个月，应用香豆素类药物可使胎儿鼻骨发育不良或钙化性软骨发育不全(骨骺发育不良)，同时神经系统畸形可发生于妊娠任何时期用药者［20］，因此华法林在妊娠期间不宜使用；但华法林在母乳中的分泌量极少，对母乳喂养的胎儿不会产生抗凝作用，因此分娩后使用华法林是安全的［13］，产后的DVT患者在应用LMWH治疗3～5天时可改用华法林口服，两药需重叠使用5天以上，直到国际标准化比率(INR)达2.0～3.0。华法林一般用至产后6～12周，以减少产褥期再发生血栓的危险。

　　5.1.3  溶栓疗法  临床上常用的有两种，即尿激酶(Urokinase，UK)和链激酶(Streptokinase，SK)，二者都是纤维蛋白溶解系统的激活剂，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白酶，具有溶解血栓作用，都应在血栓形成后的确实病期尚未超过3天前使用，最好是静脉尚未被血栓完全阻塞，以使药液能与血栓充分接触达到消溶目的，链激酶常见过敏反应，尿激酶无热原性更适合临床应用。尿激酶一般剂量为每天20万u，溶于5%葡萄糖或低分子右旋糖酐250～500ml中静脉滴注， 每日测定纤维蛋白原作监测，如低于2g/L，即暂停给药1次。一般用药7～l0天［21］。溶栓药动物实验有导致胎盘部出血、胎儿死亡的危险，妊娠期应用报道极少。在分娩前或分娩后1周内使用，也有引起严重出血的危险。当必须应用时应充分权衡利弊。溶栓治疗时如出现偏头痛，疑有颅内出血或其他部位出血症状，须立即停止给药。有严重高血压、凝血障碍、肝肾功能不全、胃溃疡、便血、恶性肿瘤、近期曾经接受较大手术者应禁用。此外，尚应注意过敏反应。由于在溶栓过程中产生的凝血酶使得残余血栓具有很强的血栓源效应，再加之溶栓早期的高凝状态和溶栓剂半衰期短暂，因此可以引起血小板活化和新的血栓形成，故需要在溶栓早期进行辅助抗凝治疗，即配合应用阿司匹林，LMWH或重组水蛭素等［22］。董典宁等［23］采用LMWH、华法林、尿激酶联合治疗47例剖宫产术后DVT形成患者，取得良好效果，有效率达100%。

　　5.2  手术治疗  对有抗凝禁忌的患者，或病情严重，有PE危险时，应采用外科手术取栓，大量临床证实，妊娠期使用下腔静脉滤网或行血栓切除或静脉造瘘术均为安全的妊娠期VTE治疗方法，Pillny等［24］为妊娠相关的VTE患者实施了血栓切除术和静脉造瘘术，证实其为一种安全的妊娠期VTE治疗方法，并可有效预防妊娠及产褥期PE和静脉炎后综合征。
   
　　总之，VTE是目前威胁妊娠期妇女健康及生命安全的重要问题，因病因尚未完全清楚，临床症状隐蔽，目前又缺乏可靠早期诊断依据而易被误诊，各种预测方法虽有一定的价值，但其可靠性还有待进一步证实。对危险人群采取适当的预防措施是减少该病发生及减轻不良后果的关键，抗凝治疗与手术治疗的选择亦存在争议，有待更多的临床经验和实验室研究论证其临床实用价值。妇产科医生应熟悉此病的诊断、预防、治疗方法，由于早期诊断、治疗可预防严重后遗症的发生，因此应积极进行客观检查，对降低孕产妇病死率具有重要意义。

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