天然碳苷类化合物的药理作用及生物合成

【摘要】  碳苷类化合物是一类比较特殊的化合物，其糖基以C?C键直接连在苷元的碳原子上. 近年来，有关碳苷类化合物药理作用及临床应用的报道逐渐增多，其生物合成也逐渐引起人们的关注. 本文对碳苷类化合物的药理及生物合成进行综述. 
【关键词】  碳苷类化合物 药理作用 生物合成

　　0引言
　　随着天然产物化学研究的迅速，植物体内越来越多的二次代谢产物得到单体分离和结构鉴定，其中大部分化合物具有糖苷的性质. 碳苷是一类结构较为特殊的化合物，其糖基以C?C键直接连在苷元的碳原子上. 根据苷元的结构不同将碳苷分为五类，其中黄酮碳苷数量最多，糖基一般在A环上，且限于C6或C8位；山酮碳苷的结构与性质同前者相似，二者存在生物源的关联性；色酮碳苷在界较为少见；蒽酮碳苷的芳香三环与糖基以C?C键相连，是没食子酸的碳苷衍生物，以岩白菜素为代表. 碳苷类化合物对心血管疾病、视网膜动脉阻塞、突发性耳聋等的具有重要应用价值. 人们对苷类化合物的研究主要集中在O?，S?，N?苷类化合物，碳苷具有溶解度小，不易酸水解等共性；由于碳苷类化合物结构复杂，研究相对滞后. 本文旨在介绍各类碳苷化合物的药理作用，并对其化学分布及生物合成进行归纳.
　　1药理作用
　　有关碳苷类化合物的药研究，主要集中在黄酮碳苷类，对其他碳苷的研究报道较少.
　　1.1扩血管降压作用葛根素具有β?受体阻滞作用，可使冠脉扩张，保护缺血心肌，预防心肌缺血再灌注损伤，减少人和动物急性心肌梗塞面积［1］. 此外，葛根素还可以扩张脑血管，改善红细胞变形性，从而改善脑部微循环，对脑神经也具有一定的保护作用［2］. Song等［3］发现，静脉滴注葛根素100 mg/kg能显著降低清醒自发性高血压大鼠的血压并减慢心率，并能显著降低血浆肾素活性. 另有研究证明，葛根素在降压、抑制肾素?血管紧张素功能的同时，并能降低儿茶酚胺的含量. 临床上，葛根素主要用于心脑血管疾病的治疗［4］.
　　1.2保肝、抗甲状腺作用Bohm等［5］从 Allcphyllus edulis叶中分离得到一系列黄酮碳苷，发现黄酮碳苷对CCl4和半乳糖胺引起的肝脏毒性具有保护作用. 另有实验证明，黄酮碳苷异荭草素、黄芩苷元等具有保肝作用，采用活性追踪的方法分离得到的异荭草素，在15 mg/kg的剂量下效果显著［6-7］. Gaitan等［8］在调查甲状腺肿病流行过程中，发现黄酮碳苷异荭草素、荭草素、牡荆素具有抗甲状腺作用.
　　1.3抗菌、抗病毒、抗炎症作用从塞氏木棉Bombax ceiba L.新鲜叶子乙醇提取物中分离得到一种新的黄酮碳苷shamimin，结构为2?2,4,5?trihydroxyphenyl?3,5,7?trihydroxy?6?C?glucopyranloxy?4H?benzopyran?4?one，经药理实验证实具有一定的抗菌活性［9］. 从Trollius chinensis Bunge中提取的牡荆素、荭草素具有抗病毒作用. 从抱茎獐芽菜Swertia franhetiana中分离得到的第一个黄酮?酮碳苷Swertifrancheside，能抑制HIV?逆转录酶，具有抗艾滋病作用［10］. 此外，岩白菜素和异岩白菜素具有抗HIV作用；三羟基苯甲酰的C3，C5，C1取代能增强抗HIV活性［11］.  没食子酸碳苷岩白菜素具有抗炎作用，临床用于治疗慢性气管炎、胃炎、胃及十二指肠溃疡等［12］.
　　1.4止咳作用岩白菜素均具有明显的止咳作用，口服250 mg/kg岩白菜素，其止咳强度相当于磷酸可待因的1/7～1/4，加大剂量止咳效果不如磷酸可待因. 根据刺激猫喉上神经向中端引咳实验，推测其止咳部位可能在中枢；连续用药23 d，对猫不产生耐药性，对呼吸无抑制作用，对尼可刹米兴奋猫呼吸中枢也无抵抗作用. 说明岩白菜素不同于吗啡类中枢性止咳药，其特点是对咳嗽中枢具有选择性，而对其他中枢无明显作用［13］. 实验采用二氧化硫熏气引起大鼠产生慢性气管炎，给予岩白菜素治疗，大鼠气管杯状细胞减少，炎细胞浸润减轻，肺气肿及肺萎陷程度缩小.
　　1.5免疫增强作用小鼠灌胃给予岩白菜素125，250，375 mg/(kg·d)，共7～8 d，可提高小鼠血清溶血素含量，增强人红细胞免疫（SRBC）诱发的小鼠迟发型超敏反应；提高血清溶菌酶含量和白细胞的吞噬功能；体内给药体外测定法显示，岩白菜素可提高3H?TdR参与PHA和LPS诱导的T，B淋巴细胞转化，提高小鼠脾细胞产生白细胞介素2；尚可逆转环磷酰胺对血清溶血素形成的抑制；说明岩白菜素可提高免疫功能［14］.
　　1.6抗氧化活性Budzianowski等［15］研究了荭草素、牡荆素等10多种黄酮碳苷的抗氧化活性．Hasegawa等［16］分离提取Sasa kurilensis var. gigantea叶中的黄酮碳苷，证明具有抗氧化活性. 
　　1.7其他作用崔淑敏等［17］应用葛根素穴位注射治疗突发性耳聋35例，并与能量合剂及地塞米松33例对照，有效率92%，对照组为64%，两组差异显著. 黄酮碳苷葛根素可降低眼内压，扩张血管，在临床上用于治疗视网膜动脉、静脉阻塞、急慢性单纯性青光眼［18］. 最常见的蒽醌糖苷类化合物芦荟苷，也是泻下的活性成分［19］. 
　　2生物合成
　　2.1黄酮碳苷类化合物黄酮碳苷是碳苷中数量最多的一类，其糖基一般接在A环上，多限于C6或C8位. 苷元主要由黄酮、黄酮醇、黄烷醇、异黄酮和二氢查耳酮5种；与苷元连接的糖有单糖（葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖等）、双糖（芸香糖、龙胆二糖等）、三糖（龙胆三糖等）. Ingham等［20］从泰国野葛Pueraria mirifica的干燥块茎中发现了异黄酮碳苷mirificin,其结构为葛根黄素6?O?β?芹糖苷（puerarin6”?O?β?apiofuranoside）；Kato等［21］从酸模Rumex acetosa L.的地上部分分离得到了2，6?di?O?acetylisoorientin. 黄酮碳苷广泛分布于被子植物中，在少数苔藓类和藻类植物中也有发现，在裸子植物和一些低等植物中也含有该类化合物，其中分布最广的有牡荆素（vitexin）、异牡荆素（isovitexin）及其衍生物.
　　关于黄酮碳苷的生物合成，业已证明在黄酮C?苷化合物的生物合成过程中，苯丙氨酸和p?香豆酸参与B环和C环的形成；对其生物合成的机制，尤其是C?苷键形成中的酶催化及其机制研究正在深入［22-23］ . Wallace等［24］将不同的放射性前体化合物移入Spirodela sp.或Lemna sp.(浮萍科)植物体中，在氧苷化和甲氧基化的黄酮上发现有放射性，含C?苷键的黄酮类化合物则没有放射性，表明黄酮氧苷类化合物在植物体内容易形成，而碳苷化作用则不能在植物体内发生. 此外，通过体外培养Spirodela polyrhiza，他们还发现，碳苷化作用只发生在二氢黄酮阶段，且C?键总是先于O?键形成，已经氧苷化的黄酮不能发生碳苷化，而碳苷化黄酮则可在下一步的生物合成中发生氧苷化.
　　图1黄酮碳苷及氧苷化合物的生物合成（略）
　　2.2酮碳苷类化合物酮碳苷类化合物的母核分别在1,3,6,7位氧合，而糖基多连接在C2或C4位上. 目前，人们从植物体中已分离得到了10多种酮碳苷类化合物,比如,酮碳苷-芒果苷（mangiferin,2?C?β?D?glucopyranosyl?1,3,6,7?tetra?hydroxyxanthone）［25-26］，以及从紫红獐牙菜全草中分离得到的第一个双酮碳苷swertifrancheside ［1,5,8? trihydroxy3?methoxy?7 (1?,3?,6?,7?? tetrahydroxy? 9?? oxo?4??xanthyl)xanthone2? ?C?β ?D? glucopyranoside］［27］. 酮碳苷类化合物主要分布在漆树科、兰科、百合科、豆科、龙胆科、鸢尾科等植物中，在蕨科和膜蕨科中也有发现.
　　自然界中的酮类化合物以游离态或碳苷和氧苷形式存在，其母核是通过中间体二苯甲酮结构生成，而二苯甲酮可由真菌中的乙酸乙酯或高等生物中的莽草酸酯?乙酸酯衍生而来. 龙胆属酮类化合物可能是通过苯丙氨酸失去两个碳碎片后生成C6?C1前体，或是通过三个乙酸酯单位生成中间体二苯甲酮，然后此中间体经氧化二苯甲酮耦合作用生成酮母核.
　　2.3色酮碳苷类化合物色酮是苯并吡喃?4?酮的衍生物，具有荧光特性. 人们借助这种特性发现了色酮碳苷类化合物，如Aloesin(2?丙酮基?8?C?β?D?吡喃葡萄糖基?7?羟基?5?甲基色酮)等. 色酮碳苷类化合物仅分布在百合科芦荟属植物中. 目前尚缺乏色酮碳苷生物合成的实验研究，Aloesin及其相关化合物在取代类型上不同于其他大多数色酮类化合物，后者有一个2?C?甲基和一个5?C?酚羟基或者在吡喃环上无取代. 因此，很难确定色酮碳苷类化合物的苷元是否由乙酸酯衍生物而来或是通过一个复杂途径而合成的.
　　2.4蒽醌碳苷类化合物第一个分离得到的结晶性蒽醌碳苷类化合物为芦荟苷（aloin,10?C?β?O?吡喃葡萄糖?1,8?二羟基?3?羟甲基?9?羟基蒽酮）［27］. 蒽醌碳苷类化合物主要分布在百合科芦荟属、鼠李科和云实科植物中. 到目前为止，芦荟大黄酸型或大黄酸蒽醌型蒽酮碳苷类化合物还没有可行的合成路线. 根据它们的取代类型推测，这些化合物的苷元可能是由八个乙酸酯单位衍生而来. 将14CO2植入Aloe arborescens，并测定不同生长阶段叶子中芦荟素的含量,结果表明，在该植物中，仅仅芦荟素B异构体是优先生成的，可见，异体芦荟苷A是由芦荟素B部分转变而存在的. 这说明了在生理条件下，芦荟素A和芦荟素B可不需要酶的催化就可以达到平衡状态.
　　芦荟叶汁中芦荟素的含量在夏季变化最大，这表明芦荟素可以被代谢. 在实验中，植入标有14C的化合物，证明在Aloe arborescens的叶子中，［2?14C］乙酸酯优先结合成苷元，而［U?14C］葡萄糖不但结合成苷元，也结合在糖链上. 在对不含细胞的提取物进一步研究中发现，从Aloearborescens中得到的粗的酶提取物具有催化 ［U?14C］葡萄糖转移苷化作用，使UDP?［ U?14C］?葡萄糖转移到芦荟大黄素蒽酮上去，从而形成芦荟素. 只有将芦荟大黄素蒽酮加到反应混合物中，C?葡萄糖苷化才会发生；说明C?苷键的体内合成，碳苷和氧苷的苷化作用相似［28］.
　　2.5没食子碳苷类化合物3,4,5?三羟基苯甲酸（没食子酸）的衍生物可认为是天然界存在的最简单的碳苷类化合物. 该类碳苷的代表物是岩白菜素（bergenin,2?C?β?D?吡喃葡萄糖基?4?O?甲基没食子酸δ?内酯）. 岩白菜素主要存在在虎耳科、金缕梅科植物中［29］.
　　关于岩白菜素的合成，有人将［7?14C］苯甲酸、DL?［3?14C］苯丙氨酸、［3?14C］肉桂酸、［3?14C］异阿魏酸和ρ?［3?14C］香豆酸植入岩白菜素，得到如下结论：羟基肉桂酸和DL?苯丙氨酸结合最有效，肉桂酸其次，苯丙酸结合能力最弱；C苷化发生在C6?C3合成阶段，而不是在C6?C1合成阶段. 此外,在未标记的没食子酸、4?O?甲基没食子酸和3，4?二羟基苯甲酸的存在下，应用D?［U?14C］葡萄糖培养Saxifraga stolonifera叶片. 加入培养基的没食子酸有效地促进标记物D?［U?14C］葡萄糖结合成岩白菜素，而其它苯甲酸衍生物无效. 这些实验结果表明，在岩白菜素的生物合成中，没食子酸可能是葡萄糖的接受体，而甲基化可能是形成该分子的最后一步.
　　3结语
　　随着天然产物化学技术、光谱技术的，药理研究的深入，以及碳苷类化合物临床上应用，碳苷类化合物的研究逐步深入；已经在生物合成、分离纯化、药理作用及其临床应用等方面积累了丰富的知识. 碳苷特殊的苷键类型必定与其特殊的生物活性相联系. 对碳苷类化合物的深入研究，必将推动碳苷类化合物造福人类.
 
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