不同剂量糖皮质激素治疗百草枯中毒的疗效分析
【摘要】 目的: 比较不同剂量的糖皮质激素百草枯(PQ)中毒的临床疗效. 方法： 采用巢式病例对照研究方案. 按纳入标准从136份住院病历中抽出23例组成试验组（大剂量组），按配对标准，从剩余病历中抽出46例，组成对照组（常规剂量组）. 试验组采用大剂量甲基强地松龙冲击和长疗程地塞米松维持治疗，对照组采用常规剂量糖皮质激素治疗. 分析比较两组患者的死亡率、存活时间、生存率曲线和死亡原因. 结果： 两组患者入院时的主要临床特征基本相同，试验组患者的死亡率为65.2%（15/23），对照组为73.9%（34/46），两组相比无统计学差异（P=0.34），两组患者的平均存活时间［（21.3±10.3） d vs （17.6±10.4）d，P=0.17］和生存率曲线（P=0.24）也无统计学差异. 呼吸衰竭是两组患者第一位死亡原因. 结论： 大剂量糖皮质激素在PQ中毒救治中的应用价值有待进一步的临床观察.
【关键词】 百草枯；中毒；糖皮质激素类；病例对照研究
【Abstract】AIM : To investigate the effect of different dosage of steroid on treatment of paraquat poisoning. METHODS: A nested case?control study was designed. Retrospective analysis of 136 patients admitted with a diagnosis of paraquat poisoning over the last 3 years was performed. The experimental group （n=23）received initial pulse treatment methylprednisolone, followed by long?term dexamethasone therapy. The control group (n=46) received conventional therapy. Mortality rate, survival status and death reasons between two groups were analyzed. RESULTS: There was no different distribution of basal variables between the two groups. The mortality rate （65.2%，15/23）of the experimental group was not lower than that of the control group （73.9%，34/46；P=0.34）. Kaplan?meier survival analysis demonstrated no significant difference in acumulated survival rate between the two groups (P=0.24).Respiratory failure was the leading death cause in two groups. CONCLUSION: The novel steroid treatment does not reduce the mortality rate for patients with severe paraquat poisoning, its clinical value needs further investigation.
【Keywords】 paraquat; poisoning; glucocorticoids; case?control studies
0引言
百草枯（paraquat，PQ）是国内外普遍应用的除草剂，由于缺乏特异性拮抗药物，PQ中毒者的死亡率高达60%~80％，是致死性最高的农药中毒事件［1-2］. 除洗胃、导泻、血液灌流等常规治疗外，国内外普遍采用糖皮质激素治疗PQ中毒，由于缺乏统一的剂量与方案，疗效差异较大，许多问题有待进一步研究［3-4］. 我们采用病例?对照的方法，对比分析了我院PQ中毒救治中糖皮质激素的使用剂量和疗效.
1对象和方法
1.1对象
我院2005?01/2007?12收治PQ中毒患者136(男87, 女49)例，年龄14.0~68.0(平均37.5)岁. 主要根据病史、临床症状、体征、相关实验室检查，做出临床诊断，血、尿PQ检验结果. PQ的血、尿毒检采用REMEDi HS分析法，ICP?MS，核磁共振波谱法，气相色谱质谱法，液相，气相法，化学法等多种方法做出定性与定量分析，同时排除其他药物中毒.
1.2方法
参照Lin等［5］方案，剂量略有调整. 在治疗的初始阶段（1~3 d）以甲基强地松龙冲击治疗为主，随后以地塞米松维持治疗10 d左右. 本研究将冲击阶段甲基强地松龙的使用剂量≥500 mg/d，地塞米松维持治疗的剂量≥5~10 mg/d，定义为试验组（大剂量组），小于以上剂量者定义为对照组（常规剂量组）. 其他治疗（包括活性炭洗胃、持续性血液灌流、抗感染药物、营养支持、机械通气等）根据临床需要进行.
试验设计采用巢式病例?对照研究（nested case?control study）方法［6］. 参照 Agarwal等［7］方法，先将肺脏、肝脏、心脏、肾脏等重要器官损害，区分为功能损害和功能衰竭两种程度. 研究时先抽出试验组病例，以重要脏器功能损害或功能衰竭为依据，从剩余病例中选择出对照组，试验组与对照组患者的比例为1∶2. 主要比较两组患者的死亡率，次要指标包括生存时间（治愈、好转出院者以住院天数为终检值，censored data）和死亡原因.
统计学处理：计量资料采用组间比较，分类资料采用χ2检验，非正态分布资料用秩和检验，用Kaplan?Meier 法进行生存率估计，Log rank test 比较两组的生存曲线. 所有统计均用SPSS12.0软件进行，检验水准为0.05.
2结果
2.1两组患者入院时的主要临床特征136例患者中符合试验组标准23例，按配对标准选出对照46例. 两组的基本情况见表1. 表1入院时主要临床特征和生化检查结果（略）
2.2疗效评价试验组死亡15例，对照组死亡 34 例，两组之间无统计学差异（65.2% vs 73.9%，P=0.34）. 试验组患者平均存活21.3±10.3（3~42）d，对照组患者平均存活17.6±10.4（2~44）d，平均存活天数两组之间无统计学差异（P=0.17）. Kaplan?Meier生存率比较，两组之间也无统计学差异（P=0.24,图1）.
2.3死亡原因分析69例研究对象中有37例于入院后20 d内死亡，其中试验组8 例，对照组29例. 20 d以后死亡12例，其中试验组7例，对照组5例. 进行性、难治性呼吸衰竭为第1位死亡原因，发生2个以上脏器功能衰竭33例. 表2死亡原因分析（略）
3讨论
PQ是一种有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂，具有较强的氧化能力，可以产生超氧负离子，诱导出众多的毒性活性氧簇，如过氧化氢、羟基等. 还原型辅酶Ⅱ的氧化使得众多重要的生化过程崩溃，脂质过氧化反应导致细胞不饱和脂肪酸氧化减弱，以上氧化反应最终造成细胞和组织的损伤. 通过多胺摄取途径，PQ在肺内的浓度是血浆的10~20倍，损害最为突出 ［2］.
迄今为止，PQ中毒尚无有效的拮抗药物，传统主要包括减少吸收、促进排泄、保护重要脏器等. 有研究报道大于10 h的持续性血液灌流可以降低患者和实验动物血液中PQ的水平，但并未有效降低中?重度中毒患者的死亡率［8-9］. 毫无疑问，PQ中毒的预后与中毒剂量、就诊时间、抢救方法及个体差异密切相关. 从临床过程看：中、重度患者是救治的重点人群，呼吸衰竭是治疗的难点.
以Addo方案为基础，地塞米松、甲基强地松龙一直在PQ中毒中广为应用. Lin于1999年对此方案进行改良，28例对照组患者接受8 h的活性碳血液灌流，地塞米松静脉注射（10 mg /8 h，连续14 d）. 22例试验组患者除接受上述常规治疗外，给予环磷酰胺（15 mg/kg，连续2 d）和甲基强地松龙（1 g，连续3 d）冲击治疗. 试验组患者的死亡率（18.2％，4/22）低于对照组（57.1％，16/28），两组患者的主要死亡原因为进行性呼吸衰竭 ［5］. 2006年Lin小组将原方案再次改良为重复冲击给药：初始治疗给予甲基强地松龙（1 g/d，连用3 d ）、环磷酰胺［15 mg/（kg·d），连用2 d］，随后给予地塞米松（20 mg/d，持续使用），直到PaO2 >80 mmHg. 当患者PaO2 <60 mmHg时，再次给予相同剂量的甲基强地松龙和环磷酰胺冲击治疗. 7例对照组患者死亡6例，16例实验组患者死亡5例（85.7％ vs 31.3%，P=0.0272） ［10］. 但Eddleston等［3］和Agarwal等［4］分别评价同类研究后，发现类似治疗方案的死亡率各家报道差异较大（33％~100％），他们认为PQ中毒后损害器官较多、病情复杂、存在多种原因可以导致患者死亡，难以进行设计严格的随机对照试验. 因此，众多报道存在较多混杂因素，结论有待进一步验证. 此外不能排除糖皮质激素的副作用可能是患者的死亡原因之一.
国内报道多系无对照的描述性研究，缺乏严格的试验设计，主要治疗药物为地塞米松和甲基强地松龙，患者死亡率多在60％以上，最高者达90％ ［11-13］. 我单位（全军中毒救治中心）2005年以来主要采用Lin等 ［5］方法进行治疗，剂量略有调整.
巢式病例对照研究是一种改进的、非传统的病例?对照研究方法，是一种低偏倚、高效益的试验设计，在病因学研究和回顾性疗效评价中广为应用 ［6］. 本研究采用这一方法，先根据研究对象糖皮质激素的使用量组成试验组（病例），再根据入院时重要器官损害的严重程度配对组成对照组（对照），以增强两组之间的可比性，提高结论的性. 基线分析表明，反应患者病情严重程度的主要临床特征，两组之间基本平衡. 从患者死亡率和存活时间、生存率上看，大剂量甲基强地松龙冲击和大剂量地塞米松维持治疗不具有疗效上的优势. PQ中毒后肺部损害与特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）有许多相同或相似之处. 半个世纪以来，已经尝试过大剂量皮质类固醇、皮质类固醇联合硫唑嘌呤、环磷酰胺等免疫抑制药物治疗IPF，但疗效甚微［14］.
近年来，低剂量免疫抑制药物与抗氧化剂N?乙酰半胱氨酸（N?acetylcysteine，NAC)的联合应用初显了令人鼓舞的前景 ［15］. 跟踪IPF治疗方案的变化，适当减少免疫抑制药物的使用剂量，从其他环节上抑制PQ中毒后的病理改变，以增强救治的成功率，可能是PQ中毒救治中一个值得探讨的思路.
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