急性肺栓塞研究进展
来源：岁月联盟
时间：2010-07-12
一、 流行病学
流行病学调查表明：深静脉血栓（DVT）的发生率在总人口中约为每年0.5‰，<20岁罕见发生，但随年龄增加面明显增高，65-69岁每年发生率为1.8‰，85-89岁每年发生率为3.1‰[4]，男性发病率略比女性高1.2：1.0，男性复发率也比女性高 [5]。肺栓塞（ＰＥ）的死亡率报道数据差异大，诊断PE后，3个月内的死亡率15.3%-28%[6]。美国一项多因素死亡资料分析显示：在1979-1998年之间，在所有42 932 973死亡人数中，死亡证明书有PE诊断有572 773（1.3%），其中以PE为死因有194 389(33.9%);由于加强了预防和措施，死亡率显著下降,从1979年1.91/万下降到1998年0.94/万 [7]。
二、 静脉血栓栓塞症（VTE）危险因素
理解和认识静脉血栓栓塞症（VTE）的危险因素将有助于对深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（ＰＥ）的诊断和预防。这些因素包括年龄、环境、病史和遗传因素，见表1。
表1. 静脉血栓栓症塞（VTE）的危险因素[1，8，9]
分 类 | 危 险 因 素 |
年龄 | 年龄>40岁。 |
环境 | 长期卧床，长期坐轮椅，长距离空中飞行，制动。 |
病史 | DVT、PE病史，创伤（尤其股骨骨折），癌症，充血性心力衰竭，慢性阻塞性肺疾患，高血压，心脑血管意外，急性感染，静脉曲张，留置中心静脉导管、起搏器和心脏除颤导线，怀孕，产后期，肢体局部麻痹，血脂异常，肾病综合征，肝素诱导血小板减少症（HIT），抗磷脂抗体综合征(APS)， 贝切特氏综合征（Behcet’s syndrome）发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，骨髓增殖性疾病(MPD)。用药情况：口服避孕药（如他莫昔芬），化疗，抗精神失常药，激素替代治疗，肽咪哌啶酮，静脉药物滥用。 |
手术 | 整形外科（尤其全髋和膝关节置换），膝关节镜检查，普外科（尤其癌症病人手术），妇产科和泌尿外科（尤其癌症病人手术），神经外科（尤其脑瘤病人手术）。 |
遗传 | 凝血因子ⅤLeiden 突变，凝血原酶G |
三、 肺栓塞（PE）的病理生理变化
肺栓塞（PE）的栓子主要源于下肢和骨盆的深静脉血栓，深静脉的栓子脱落后经腔静脉返回右心室，嵌入肺动脉及其分支，引起血液动力学和气体交换异常。PE对血流动力学的影响取决于：① 栓子的大小、性质、受累血管的大小和范围；② 病人原来的心肺功能状况；③ 机体的神经体液调节能力。 除了机械性阻塞外，急性PE导致肺血管收缩因子释放和缺氧，继发肺血管阻力和右室（RV）后负荷增加。RV后负荷突然增加导致RV室扩张和运动功能减退，三尖瓣返流，最后RV功能衰竭。病人出现RV功能衰竭，则全身动脉压迅速地下降，心脏骤停。RV压力超负荷在心脏舒张期也引起室间隔向左移位致左室（LV）充盈受损；伴随左房收缩，室间隔的左移位导致改变正常血流方向，进一步增加舒张期的LV充盈受损。RV压力超负荷也增高室壁张力，增加心肌氧耗，减少心肌氧供导致心肌缺血（图1）。 引起气体交换障碍的机制包括通气-血流比例失调、增加死腔和右向左分流。动脉血氧不足和肺泡-动脉梯度增大是第二个最常见的气体交换障碍。过度换气引起低碳酸血症和平友好呼吸性碱中毒。高碳酸血症提示存在有大的PE，导致解剖和生理性死腔均增大并损害了每分通气量。
图1.肺栓塞的病理生理变化[8]
四、 肺栓塞（PE）的临床表现和预测
PE发病隐匿或突然，缺乏特异性的临床症状和体征，加之栓子大小、栓塞部位和病人状况等因素的不同，临床表现千差万异，易误诊和漏诊。可以从无症状到血液动力学不稳定，甚至发生猝死。主要表现为呼吸困难、气促，尤以活动后明显；可出现胸膜炎样或心绞痛样胸痛，咯血为少量，大咯血少见；咳嗽和心悸；大的致命PE时，病人表现为烦燥不安、惊恐、濒死感，甚至于昏厥为唯一或首发症状。部分病人有DVT的症状如患肢痛、肿胀和压痛，但临床上发现存在DVT的症状的病人50-80%，无PE表现，而有PE表现的病人80%无DVT的症状[9]。PE最常见的体征是呼吸急促和呼吸濒率增快，可有发绀；可表现为心率增快、血压变化甚至休克，心脏骤停。肺部可闻及哮鸣音、细湿啰音或P2>A2。部分患者有DVT体征，如患肢肿大，周径增粗，表面静脉怒张，色素沉着等。
由于PE的临床表现和体征缺乏特异性，诊断不能仅依赖临床来确定，但临床医生可根据上述这些临床表现，结合VTE的危险因素来预测病人发生PE的可能性。目前国外广泛采用，并被认为有效的预测PE评分标准是Wells评分和修正的Geneva评分标准[9]，见表2。
表2. 预测发生肺栓塞的临床Wells评分和修正的Geneva评分标准
修正的Geneva评分标准 | Wells评分标准 | ||||
变量 评分 | 变量 评分 | ||||
危险因素 | 年龄>65岁 有DVT或肺栓塞史 1月内手术或骨折史 恶性肿瘤 | ＋1 ＋3 ＋2 ＋2 | 危险因素 | 有DVT或肺栓塞史 最近手术或制动病史 癌症 | ＋1.5 ＋1.5 ＋1 |
症状 | 单侧下肢疼痛 咯血 | ＋3 ＋2 | 症状 | 咯血 | ＋1 |
体征 | 心率75-94bpm 心率≥95bpm 下肢深V触痛和肿胀 | ＋3 ＋5 ＋4 | 体征 | 心率>100/min DVT的临床体征 | ＋1.5 ＋3 |
临床判断 | 除肺栓塞外，临床诊断其他病的可能性小 | ＋3 | |||
临床可能性 | 总分 | 临床可能性 | 总分 | ||
低 | 0-3 | 低 | 0-1 | ||
中 | 4-10 | 中 | 2-6 | ||
高 | ≥11 | 高 | ≥7 | ||
五、 肺栓塞（PE）的诊断
我们已经认识到静脉血栓栓塞症（VTE）的主要临床表现是深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）；不的PE有很高的死亡率，而抗凝治疗有发生大出血的可能性，仅用于明确诊断的病人。尽管近年来对PE诊断的非浸入性检测有大的进步，但一些具体病例表现复杂得多，要防止漏诊和误诊，必须有合理的诊断策略，见图2。
血浆D-二聚体检测对PE有重要的排除诊断价值，应在临床可能性评估后进行。临床低、中度可能者为阴性时能可靠地排除TE ，一般无须再进行有关特异性检查。对临床评估PTE高度可能患者或可疑大面积PE，无需常规进行血浆D-二聚体检查，应尽快直接进行加压超声成像(compression ultrasonography，CUS ) 螺旋CT 肺动脉造影( computed tomographic pulmonary arteriography, CTPA)
检查以明确诊断。对于高危的PE，螺旋CT阴性的病人可选择放射性核素肺扫描检查（Q/V扫描）或肺血管造影。肺血管造影属于有创检查，是PE诊断的金指标，使用指征为非侵入性检查无明确结果或无法得到结果, 有极高出血危险的罕见情况(如神经外科术后), 肺扫描结果异常或高度可疑, 使用溶栓和肝素治疗有禁忌证。
图2. 临床可疑PE的诊断策略[10]六、 肺栓塞（PE）的危险程度分级的预测
PE由于栓子大小、栓塞部位和病人基础状况不同，病人的预后差异大。一个能方便使用的预测PE危险程度的分级工具对于指导是有用的，表3。对于低危险程度的PE病人，仅用低分子肝素治疗，而对于高危险程度的PE要加强治疗和监控。Aujesky报道了367名诊断明确的PE病人中，危险程度I级死亡率为0%，II级1.0%，III级3.1%，IV10.4%，V 24.4%。
表3. 肺栓塞病人危险程度分级的预测[11]
预测变量 | 评分 | |
人口统计学 | 年龄（岁） 男性 | 岁 ＋10 |
合并症状况 | 癌症 心衰 慢性肺部疾病 | ＋10 ＋10 ＋10 |
临床表现 | 脉搏≥110bpm 收缩压<100mmHg 呼吸≥30bpm 体温< 意识变化（定向障碍、嗜睡、昏睡、昏迷） 动脉血氧饱和度<90% | ＋20 ＋30 ＋20 ＋20 ＋60 ＋20 |
分级 | 危险程度 | 总分 |
I级 | 非常低 | <65 |
II级 | 低 | 66-85 |
III级 | 中 | 86-105 |
IV级 | 高 | 106-125 |
V级 | 极高 | >125 |
七、 栓塞（PE）的治疗
巨大的栓子栓塞肺动脉主干或其左、右分枝处的病人，发生心脏骤停，必须立即实施心肺复苏，此时急救药物效果差，坚持心外按压在部分病人可使大栓子破碎，转移到较小的肺动脉，从而恢复心跳和血流动力学指标。PE所致的心脏骤停在心肺复苏中应使用纤溶剂如尿激酶（UK）、链激酶（SK）和重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PT）。因为溶栓治疗大出血并发症主要与纤溶剂使用时间相关，目前认为短期使用并不增加病人出血风险。对于急性PE伴血流动力学不稳定的病人，无溶栓治疗禁忌症，应使用纤溶剂；与单用抗凝剂比，溶栓治疗可更快的纠正血流动力学指标和影像学结果。对于肺大栓塞休克病人，溶栓治疗后血液动力学无改善的病人，应考虑到手术取栓子，介入导管取栓子或放支架，放置下腔静脉过滤器（IVC filter）。最近一份来自国际协作肺栓塞注册研究机构（International Cooperative Pulmonary Embolism Registry, ICOPER）的资料显示：2454例PE病人，导致收缩压<90mmHg的大栓塞病例为108例（4.5%）；90天内大栓塞的死亡率为52.4%；在肺动脉大栓塞的病人中发现有10%的病例伴右心栓子；1/3病人接受了溶栓治疗，但90天内死亡率与未用溶栓的病人比较无差异；而安放IVC的病人90天内死亡率和复发率均下降。因此，如何降低肺大栓塞病人的死亡率还是一个艰巨的问题。
对于血液动力学稳定伴右室功能减退的PE病人，尽管临床资料支持无禁忌的病人使用溶栓治疗，但仍存有争议。一项研究表明：24%的病人接受溶栓治疗30天内死亡率和栓塞复发率明显低于仅用抗凝治疗的病人；但出血的并发症在溶栓病人中也明显增高（21.9%比7.8%）。因此，溶栓治疗不推荐给这类病人。在进行抗凝治疗后，应通过血液动力学、心肌钙蛋白、心脏超声等监测反复评估危险情况，如果发生右室功能衰竭，能立即进行溶栓治疗。对于血液动力学稳定，右室功能正常的PE病人仅用抗凝治疗。
图3. 急性肺栓塞的治疗策略
八、 静脉血栓栓塞症（VTE）的预防
对于VTE高危病人应采取机械和药物结合的预防措施。机械预防方法包括间歇充气加压装置（intermittent pneumatic compression devices, IPCD）和逐级加压弹力袜(graduated compression stockings,GCS)。药物包括普通肝素、低分子量肝素、戊聚糖钠（fondaparinux）、华法令和阿斯匹林等。手术后PE通常发生在术后几周之内，已有明确证据表明对于癌症手术和高危整形手术病人延长预防措施至术后3-4周为止，将显著减少术后PE的发生。对于PE，应树立预防重于治疗的观念。在发生VTE后，至少10年内有复发的可能性，而手术后发生PE的病人复发率最低。在停止抗凝治疗后，D-二聚体对复发血栓形成具有很高的排除诊断价值。列出国外内病人常用的预防具体措施，供。
1． 伴危险因素的住院病人：普通肝素5000U SC（皮下注射） 3/日；依诺肝素钠（enoxaparin）40mg SC 1/日，或达肝素（dalteparin）5000U SC 1/日；对于高危病人，加机械抗凝GSC或IPCD。ICU病人用加压超声成像（CUS）监测深静脉。
2． 普外科病人：普通肝素5000U SC 3/日，首次术前2h给，持续7天；或依诺肝素钠40mg SC 1/日；或达肝素2500或5000U SC 1/日。
3． 癌症手术：依诺肝素钠40mg SC 1/日，术前10-14h给药至术后28天。
4． 全髋关节置换术：依诺肝素钠40mg SC 1/日，术前晚开始，持续21-28天；或依诺肝素钠30mg SC 2/日，术后12-24h开始至到出院；或达肝素2500U SC 1/日，术后至少4h后开始至出院或35天；或戊聚糖钠（fondaparinux）2.5mg SC术后4h给药，第一次用药后至少12h再给药，以后2.5mg 1/日持续5-9天。或华法令术前24-48h口服 术前24-48h,首剂7.5mg，调整国际标准化比值（international normalized ratio，INR）至2.0-3.0；或华法令术前晚,首剂5mg，调整INR至2.0-3.0，持续4-6周。
5． 全膝关节置换术：依诺肝素钠30mg SC 2/日，术后12-24h开始，持续9天；戊聚糖钠2.5mg SC，术后4h给药，第一次用药后至少12h再给药，以后2.5mg SC 1/日持续5-9天。
6． 股骨骨折手术：戊聚糖钠2.5mg SC，术后4h给药，第一次用药后至少12h再给药，以后2.5mg SC 1/日持续5-9天；如果手术延期超过24-48h,首剂在术前10-14给。必要时可加阿斯匹林160mg 1/日 持续35天。
7． 神经外科：依诺肝素钠40mg SC 1/日，术后24h给药至出院，加GCS。
8． 开颅脑瘤切除术：依诺肝素钠40mg SC 1/日或普通肝素5000U SC 2/日，首剂术后第二天晨给药，持续至出院；加GCS或IPCD抗凝；加CUS监测深静脉。
