短期胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响研究
作者：岳庆祝 郝颜芳 张更华
【摘要】 目的：探讨短期胰岛素强化对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响。方法：对空腹血糖（FPG）≥11.1mmol/L和/或餐后2小时血糖（2hPG）≥14mmol/L的60例初诊2型糖尿病患者进行了2周严格血糖控制，对比治疗前后FPG，静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）时胰岛素及C肽曲线下面积和第一时相胰岛素分泌（AIR）。结果：经短期胰岛素强化治疗后，血糖可得到良好控制，IVGTT时出现明显胰岛素及C肽分泌相，部分患者恢复了AIR。结论：短期胰岛素强化治疗可改善β细胞功能，有利于血糖控制。
【关键词】 2型糖尿病 胰岛素 胰岛β细胞 第一时相胰岛素分泌
胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的两个最主要因素。高血糖既是胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗的后果，也是它的诱因[1]。我们通过对初诊2型糖尿病患者进行短期胰岛素强化治疗，以消除高血糖毒性，观察胰岛β细胞功能的变化情况。
1 研究对象
选自2005年2月～2005年12月住院的60例初诊2型糖尿病患者，男38例，女22例；平均年龄（30±10）岁。其中有糖尿病家族史者10例，伴高脂血症者8例，伴高血压者21例，体重指数（BMI）≥25者32例。入选标准：病程在一年内的新诊断的2型糖尿病患者（诊断标准按WHO1999标准）；从未接受过降糖药物及胰岛素治疗；空腹血糖（FPG）≥11.1mmol/L和/或餐后2小时血糖（2hPG）≥14mmol/L；无严重感染及糖尿病并发症。
2 方法
2.1 患者住院当日进行糖尿病，饮食控制，不用降糖药物。
2.2 于入院的第二天在禁食10～15小时后于上午8：00～10：00进行IVGTT：先抽血测FPG、C肽、胰岛素。随后静脉推注50%葡萄糖液50ml，以葡萄糖推注完时开始记时，分别于1、2、3、4、5、10分钟抽静脉血测血糖、胰岛素、C肽。
2.3 IVGTT结束后，开始用胰岛素泵（CSⅡ）或人工皮下注射胰岛素（MDII）进行强化治疗：每天取指血监测三餐前、三餐后2小时，22：00、3：00血糖。根据血糖监测情况调整胰岛素用量。血糖控制目标：FPG≤5.6mmol/L，2hPG≤7.8mmol/L，记录血糖达标时间。血糖达标后，继续胰岛素强化治疗2周，总疗程约2～3周。
2.4 于胰岛素强化治疗结束后第2天，再进行IVGTT试验，方法同步骤2。于胰岛素强化治疗结束后第3天行标准馒头餐试验查FPG及2hPG。
2.5 标本检测 用放免法测定胰岛素及C肽浓度，用葡萄糖氧化物酶法测定血糖值。
2.6 统计学处理 公式：胰岛素抵抗指数HomaIR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5；胰岛素分泌指数HomaB=20×空腹胰岛素/（空腹血糖－3.5）；IVGTT时胰岛素和C肽曲线下面积[2]AUCO－10=（SO＋2×SI＋2×S2＋8×S3＋7×S10）/2，S0、S1、S2、S3、S10分别代表0、1、2、3、10分钟时测得胰岛素值或C肽值。计量资料用x±s表示，各组数据统计分析前行正态转换，采用配对t检验比较，统计分析采用SPSS9.0软件包。
3 结果
3.1 强化治疗的降糖效果 强化治疗前FPG（14.7±3.0）mmol/L，强化治疗后FPG（6.2±1.2）mmol/L，强化治疗后显著下降（P＜0.01）。在严密血糖监测下，整个治疗过程中无严重低血糖事件发生。
3.2 IVGTT时胰岛素和C肽曲线下面积 胰岛素曲线下面积：胰岛素强化前为（99±32）uIu/ml·min治疗后为（295±89）uIu/ml·min，治疗后明显增加（P＜0.01）。C肽曲线下面积：强化治疗前为（9.3±2.5）ng/ml·min，治疗后为（19.9±3.1）ng/ml·min。
3.3 第一时相胰岛素分泌 AIR于静脉注射葡萄糖后0～10min出现。本组患者在强化治疗前均无明显第一时相胰岛素分泌，在强化治疗后出现了不同程度的第一时相分泌，IVGTT时，除S0外其余各时间点强化治疗后与治疗前相比，胰岛素和C肽均有显著增加（见图1，图2）。我们按S1、S2、S3、S4、S5五个时点中如果有至少一个时点大于或等于五倍S0为第一时相胰岛素分泌完全恢复，其中有36例患者第一时相胰岛素分泌完全恢复。
3.4 胰岛素分泌指数HomaB 强化治疗后为85.7±30较强化治疗前17.4±8明显提高，（P＜0.01）。
3.5 胰岛素抵抗指数HomaIR 强化治疗后为3.4±1.2较强化治疗前6.3±2.5明显下降，（P＜0.01）。
4 讨论
胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的重要病理生理机制。在2型糖尿病的病程中，胰岛素β细胞功能呈进行性下降。只有胰岛β细胞的功能缺陷严重至不能代偿胰岛素抵抗，不足以维持葡萄糖代谢稳态时，才出现临床高血糖。高血糖毒性的基础研究结果证明，高血糖既是胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗的后果，也是它的诱因。高血糖对β细胞功能的影响：随着血糖的增高和持续时间的延长，β细胞由对葡萄糖失敏感（即对葡萄糖刺激反应下降，而β细胞中胰岛素含量无明显减少），渐至β细胞疲劳，β细胞内胰岛素贮备不足，可释放的胰岛素缺乏，当葡萄糖刺激时不能分泌足够胰岛素来稳定血糖。最后至β细胞结构破坏，凋亡增加，增殖减少，β细胞数量明显减少，功能衰竭。在糖尿病早期，在β细胞结构发生严重破坏之前，也就是说在β细胞对葡萄糖失敏感及β细胞疲劳阶段，通过严格控制血糖，使血糖水平正常或接近正常。理论上讲，可以改善β细胞功能，减轻胰岛素抵抗。
本研究观察到，通过短期胰岛素强化治疗，严格控制血糖2周，（空腹血糖≤5.6mmol/L），消除“高血糖毒性”，使初诊的2型糖尿病患者胰岛β细胞功能得到显著改善，HomaB显著提高，IVGTT时葡萄糖诱发的胰岛素及C肽分泌显著增加，胰岛素和C肽曲线下面积显著增加，第一时相胰岛素分泌恢复或部分恢复。第一时相胰岛素分泌重要意义在于：一方面直接作用于肝脏，抑制肝糖输出和一胰升糖素分泌，降低肝糖产生，防止餐后血糖上升。此外，还抑制脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏，阻碍肝糖原异生，另一方面使胰岛素敏感组织在几分钟内由内源性产生葡萄糖转变为利用葡萄糖以维持体内葡萄糖稳定[3]。第一时相胰岛素分泌受损发生在2型糖尿病自然病程的早期，当空腹血糖≥6.4mmol/L时，葡萄糖刺激的第一时相胰岛素分泌已消失，也就是说在空腹血糖受损（IFG）和（或）糖耐量受损（IGT）阶段，第一时相胰岛素分泌就已消失。第一时相胰岛素分泌的恢复提示，初诊2型糖尿病经过短期胰岛素强化治疗，可以使其恢复到自然病程更早阶段。第一时相胰岛素分泌的恢复有利于血糖稳定，从而减轻高血糖诱发的胰岛β细胞功能损害和胰岛素抵抗，会在减缓2型糖尿病中起到重要作用。
高血糖可以通过抑制葡萄糖转运子的活性使葡萄糖利用下降，抑制糖原合成酶活性，使糖原合成障碍，从而使血糖清除障碍，诱发和加重胰岛素抵抗。严格控制血糖2周后，反应胰岛素抵抗的HomaIR较治疗前明显降低，高血糖诱导的胰岛素抵抗减轻，胰岛素敏感性增强，加上胰岛β细胞功能改善，使FPG及2h PG较治疗前显著下降。
本研究证明，病程在一年内的2型糖尿病，通过短期胰岛素强化治疗，消除葡萄糖毒性作用，可以使血糖得到良好控制，胰岛β细胞功能恢复或部分恢复。
【】
[1] Unger RH, Grundy S. Hyperglycaemia as an inducer as well as a consequence of impaired islet cell function and insulin resistance :implications for the management of diabetes. Diabetologia, 1985,28:119～121.
[2] Walton C, Godsland IF, Proudler AJ, et al. Effect of body mass index and fat distribution on insulin sensitivity, secretion, and clearance in nonobese healthy men. J Clin Endocrinol Metab,1992,75:170～175.
[3] Bruce DG, Storlien LH, Furler SM, et al. Cephalic phase metabolic responses in normal weight adults. Metabolism,1987,36:721～725.
