非小细胞肺癌化疗进展
【关键词】 化疗；靶点；非小细胞肺癌
肺癌是发病率和死亡率很高的常见恶性肿瘤之一。近年来随着化疗药物，尤其是分子靶点药物的开发应用，以及肺癌多学科治疗模式的，肺癌总的5年生存率提高到15％，较20世纪60年代的8％有了较大进步。现将近两年来在化疗方面的重要临床试验结果及进展如下。
1 术后化疗的观念改变
对于肺癌患者术后是否辅助化疗一直存在异议，20世纪末总结的多数资料不支持肺癌完全切除术后辅助化疗，但是自从2003年ASCO会议上报告了第一个显示肺癌术后化疗能延长生存期的大规模III期临床试验(IALT)结果后，使人们对术后化疗有了新的认识。IALT(International adjuvant lung cancer trial)涉及全球33个国家148个中心的1867例肺癌患者，平均年龄59岁，其中男性80％，女性20％，鳞癌47％，腺癌40％，其他13％，I期36％，II期25％，III期39％；随机分为术后化疗组935例，单纯手术组932例，化疗方案采用顺铂加足叶乙甙或长春花碱或长春花碱酰胺或诺维本，分析结果显示术后化疗组患者的5年生存率和无疾病生存率均高于单纯手术组，5年生存率分别为44.5%与40.5%（Ｐ=0.03），5年无疾病生存率分别为39.4%与34.3%（Ｐ=0.003）［1］。
2004年ASCO会议上加拿大的JBR.10和美国的CALGB9633两个随机试验支持术后化疗，加拿大的临床试验(JBR.10)将1994年～2001年完全切除的IB、 II期非小细胞肺癌482例随机分为化疗组和对照组， 化疗组采用NP方案（顺铂＋诺维本）化疗4周期， 总生存期化疗组94个月， 对照组73个月， 5年生存率化疗组69％， 对照组54％， 有统计学差异（Ｐ=0.011）， 这是第一个证实三代含顺铂方案能延长早期NSCLC生存期的随机试验。 美国的临床试验(CALGB9633)将1996～2003年完全切除的IB期非小细胞肺癌344例随机分为化疗组和对照组， 化疗采用TC方案（泰素＋卡铂）4周期， 4年生存期化疗组71％， 对照组59％（Ｐ=0.035）， 这是第一个证实三代含卡铂方案能改善早期NSCLC术后生存的随机试验。
上述循证医学证据导致了早期肺癌治疗模式的改变， 2004版非小细胞肺癌NCCN指南中首次确定术后辅助化疗在完全切除的Ib、 II和III期非小细胞肺癌中的地位， 我国肺癌专业委员会在2004年也达成初步共识： 除IA期、 支气管肺泡癌、 全肺切除、 PS≥2、 术后合并症和恢复慢外， 推荐非小细胞肺癌完全切除术后接受含铂两药方案辅助化疗， 疗程不超过4 周期。
2 一线化疗方案中谁更具优势
上世纪90年代以后，陆续出现了一些新药，如诺维本、泰素、健择、泰素帝等，给非小细胞肺癌的化疗带来了希望，不少研究进行了新老方案的比较，认为新药方案优于老方案。目前新药铂类方案已成为非小细胞肺癌化疗的一线方案，但这些一线方案到底哪个方案更具优势，一直是人们关心的问题。2000年美国东部肿瘤协作组提交的ECOG1594报告，是最早对新药方案进行比较的大规模多中心协作研究，共有1 163例IIIB、IV期病人接受了评估，比较了第三代化疗新药组成的4个方案：泰素/顺铂(TP)、健择/顺铂(GP)、泰素帝/顺铂(DP)、泰素/卡铂(TC)，结果没有哪个方案显示出明显优势，仅GP组疾病进展时间较其他组长，有统计学意义。
2003年ASCO报告了一个国际多中心研究(TAX326)，这是迄今为止比较晚期非小细胞肺癌化疗方案的最大规模随机研究［2］。1218例晚期非小细胞肺癌患者随机分为3组，DP组、DC组、NP组。研究显示DP较另两组有明显更高的有效率和明显更长的1、2年生存率，DC和NP的结果相似。NP方案的贫血和恶心呕吐较另两组严重(Ｐ<0.01)，另外总的生活质量评估、体重减低、PS评分和疼痛改善均有利于两个泰素帝铂类治疗组。这个试验结果为泰素帝/顺铂作为一线治疗非小细胞肺癌提供了有力证据，FDA已批准泰素帝用于晚期非小细胞肺癌一线治疗。
一个关于健择治疗非小细胞肺癌生存结果的Meta分析，也引起了人们的极大兴趣。这个分析包括13个随机临床试验，纳入分析的试验有新药之间的比较，也有新药与老药之间的比较，共4556例［3］。分析结果显示含健择方案有更好的生存受益(Ｐ<0.001)，相应的1年和2年绝对受益分别为3.9%和2.6%。在亚组分析中看到，含健择方案的中位生存期为9.0个月，而对照组含铂方案为8.2个月；另外分析还显示了含健择方案在疾病进展生存方面的优势(Ｐ<0.001)，1年绝对受益为4.2%，中位无进展生存期分别为5.1个月与4.4个月。此Meta分析提示，健择／铂类方案能使患者获得统计学意义的生存期延长和生活质量的改善,再次证实了健择／铂类方案一线治疗非小细胞肺癌的良好疗效，是一线治疗的标准方案。
从上述几个临床资料中看出健择铂类方案和泰素帝铂类方案似乎有一定优势，留给我们的疑问是泰素帝铂类方案与健择铂类方案到底哪个在一线治疗中更优越。遗憾的是目前除了ECOG1594设计中有健择/顺铂与泰素帝/顺铂比较外，其他第三代方案随机对比的临床研究均未设计这两组方案的比较。
３ 二线治疗的选择
目前国内对晚期非小细胞肺癌的二线治疗概念很模糊，经常采用的是几个一线方案轮番上阵的做法，与国际上的治疗原则有很大差别，因此树立二线治疗的概念十分重要。国际上关于晚期非小细胞肺癌的化疗原则主要的是ASCO“不可切除非小细胞肺癌治疗指南”， 1997年指南肯定了二线治疗的作用，但那时还没有哪一种药物在二线治疗中显示出明显优越性，故在指南中未明确推荐二线治疗的药物。2000年公布了两个关于二线治疗的国际多中心随机研究TAX317和TAX320，奠定了单药泰素帝二线治疗的地位，此后将泰素帝75mg/m2作为检验其它二线化疗药物的“金标准”。2003年ASCO指南关于二线治疗已明确指出“对一线含铂方案治疗后进展又有合适行为状态者，推荐单药泰素帝作为二线治疗；对含铂方案和泰素帝化疗失败者推荐使用易瑞沙（Iressa）。”
培美曲塞（Alimita，Pemetrexed）是一个新的多靶点抗叶酸剂， 与铂类药物有协同作用。 它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。 2003年Hanna等［4］报告一项迄今为止最大规模的关于非小细胞肺癌二线治疗的国际多中心III期随机临床研究， 571例复治的III/IV期非小细胞肺癌患者随机分为Alimita组和泰素帝组，结果两药获得同样的有效率和生存期，但Alimita的血液毒性明显低于泰素帝， III/IV度WBC减低为5.3%与40.2%(Ｐ<0.01)， 白细胞降低所致发热1.9%与12.7%（Ｐ<0.01）， 认为Alimita是一个有效的二线药物， 并且副作用低。 上述研究中Alimita更安全的资料给人留下深刻印象， 2004年8月19日， 美国食品与药品管理局（FDA）以快速审批途径批准Alimita用于非小细胞肺癌的二线治疗。
近年来对于二线治疗，除了积极开发新药外，人们也在寻求泰素帝的更佳治疗方式。2004年Schuette等报道了泰素帝三周方案与每周方案的比较结果，216例IIIb/IV期复治患者随机分为三周方案和每周方案，总生存期三周方案9.7个月，每周方案7.6个月，三周方案稍高于每周方案，但无统计学差别。三周方案的III/IV期白细胞下降明显高于每周方案（Ｐ<0.0001），并且白细胞所致发热三周方案2.6%，每周方案1.3%。认为作为二线治疗，两组方案均有效且能耐受，每周方案严重副反应发生率较低。
另外有学者将泰素帝联合其它新药用于二线治疗，并与单药泰素帝比较。Takeda等报道一项日本的协作研究结果(JCOG0104)，130例IIIb/IV含铂方案治疗失败的非小细胞肺癌患者随机分为单药泰素帝（D）与泰素帝/健择（DG），两组泰素帝剂量均为60mg/m2，第1d，健择800mg/m2，第1、8d，中位生存期D组10.1个月，DG组11.3个月，1年生存率D组38％，DG组47％，但无统计学意义(Ｐ=0.69)，仅无疾病进展生存期两组存在差别，DG组为3.1个月，D组为2.1个月（Ｐ=0.04）。毒副反应方面骨髓抑制和胃肠道反应两组相似，但DG组的间质性肺炎和呼吸困难发生率明显高于D组，间质性肺炎为21％与2％，呼吸困难为23％与14％，因此认为泰素帝／健择方案有更高的间质性肺炎发生危险，单药泰素帝仍是标准的二线治疗药物。
4 靶点
靶点治疗是当前肺癌研究的热点，为肺癌的药物治疗开辟了一个全新的途径。在肺癌治疗方面，易瑞沙（Iressa, Gefinitib吉非替尼，ZD1839）于2002年7月批准上市，是第一个进入临床用于晚期复治患者的靶点药物。Iressa属于表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，作用靶点是针对细胞间信号的络氨酸激酶受体。2002年Iressa的两个大规模多中心双盲II期临床试验IDEAL1和IDEAL2显示，Iressa 250mg口服，可以获得18.4%的有效率，症状改善率40.3%，中位生存期7.6个月，其中IDEAL1日本亚组（102例）分析，有效率达到27.5％，症状改善率70.4％，中位生存期13.8个月，这样的结果给人极大鼓舞。考虑到Iressa与常规细胞毒化疗药物作用机制不同，人们寄希望于Iressa联合化疗能使晚期非小细胞肺癌的疗效提高，但随后的两个大规模国际多中心III期临床试验结果却大失所望。2003年ASCO报告了初步结果［5］。这两个试验为INTACT1(健择/顺铂,GP)和INTACT2(泰素/卡铂,TC)，患者分别接受6周期化疗，然后随机分为Iressa组和安慰剂组，每组超过1 000例，结果化疗联合Iressa在有效率和生存期方面与安慰剂组无差别，见表1。表1 INTACT试验另外Iressa全球慈善供药计划EAP研究提供了大量临床经验，分析发现Iressa对东方人、女性、非吸烟者和肺腺癌效果较好。在有5个临床研究基地参加了研究，共159例复治患者接受Iressa 250mg/d，有效率27％，中位生存期10个月。
令医学专家困惑的是，为什么Iressa只对女性、非吸烟者、肺腺癌患者的效果较好，并且与西方的此类患者相比，Iressa对东方人的治疗效果更好。研究结果发现在Iressa治疗效果较好的人群中，ＥＧＦＲ基因发生突变的比例较高。这表明基因突变可能有利于药物杀死癌细胞，从而导致治疗效果的差异。如果这一推论得到证实，检测EGFR基因突变对指导用药可能具有重要意义。
ISEL(Iressa Survival Evaluation in Lung cancer)试验是最新一项关于Iressa的以评价生存期为目的的III期研究，在28个国家210个中心开展，入组1 692例复治患者，其中342例为东方人，比较Iressa 250mg口服加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗。2004年底，Iressa研发公司阿利斯康公司宣布了ISEL试验初步结果，Iressa对总体生存期的改善效果与最佳支持治疗相比无统计学意义，中位生存期是5.6与5.1个月（HR=0.66,Ｐ=0.11），但亚组分析发现，Iressa能明显改善东方人的生存期，中位生存期是9.5与5.5个月（Ｐ=0.01），另外非吸烟者生存期也有明显改善，中位生存期是8.9与6.1个月（Ｐ=0.01）。腺癌患者的中位生存期无统计学差异，分别为6.3个月与5.4个月(HR=0.83, Ｐ=0.07)。
上述临床研究给我们提供这样一个信息，Iressa可能只适合作为部分人群的二线或三线治疗，如东方人、不吸烟者、腺癌和女性。
它赛瓦（Tarceva，Erlotinib,OSI?774）是第二个进入临床的靶点药物，也是一种EGFR抑制剂，作用机制与Iressa相同。2004年11月FDA批准其用于治疗至少化疗失败一次的晚期非小细胞肺癌患者。2004年5月ASCO会议上，Shepherd等［6］报道一项III期临床试验结果，以前经过一线或二线化疗的731名患者在随机接受Tarceva(150mg/日)或安慰剂治疗后，与安慰剂组病人4.7个月的中位生存期相比，Tarceva用药组病人中位生存期6.7个月（Ｐ=0.001），改善了42.5%。这是第一个证实靶点药物能延长一线和二线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者生存期的随机试验。相对于Iressa而言，这一点可能使Tarceva更具有优势。
与Iressa一样，两个大规模多中心协作研究证实，Tarceva与化疗联合一线治疗晚期非小细胞肺癌不能改善有效率和生存期。这两个研究一个是不包括美国的多中心协作研究(TALENT)，共1 171例入组，联合组为Tarceva联合健择/顺铂，对照组为健择/顺铂，初步结果显示联合组总生存期10.0个月，对照组10.3个月，TTP联合组5.6个月，对照组6.0个月。另一个是美国本土的多中心协作研究（TRIBUTE），1 059例入组，随机分为Tarceva联合泰素/卡铂与泰素/卡铂对照，结果有效率联合组21.5％，对照组19.3%，总生存期联合组10.8个月，对照组10.6个月，TTP联合组5.1个月，对照组4.9个月。
在人们对EGFR抑制剂与化疗联合治疗非小细胞肺癌出现的阴性结果不断失望的时候，另一种靶点药物血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂给非小细胞肺癌的靶点治疗带来了一束曙光。Avastin（Bevacizumab）是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，以VEGF为靶点，通过抑制刺激新血管形成的VEGF而发挥作用。2004年2月26日Avastin获得美国FDA批准上市，用于一线治疗晚期结直肠癌。这是世界上首个批准上市的VEGF抑制剂。
Avastin除了对结直肠癌有效外，研究还发现联合化疗可以增加非小细胞肺癌的疗效。最新一项临床研究显示［7］，Avastin联合泰素/卡铂方案使非鳞状细胞非小细胞肺癌患者生存期延长了20%。这项II/III期研究有878例晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌患者参加，他们均为有胸腔恶性积液的IIIb期或已转移的IV期初治患者，被随机分为接受标准化疗（6个周期的泰素/卡铂），或标准化疗加Avastin（持续使用至疾病出现进展）。该研究中期分析显示其达到主要终点－总体生存期改善（联合组12.5个月，对照组10.2个月，有统计学差异）后，研究提前终止。尽管此改善很小，但有其重要临床意义，该临床研究负责人Sandler博士认为，这个研究的意义在于“靶向药物与化疗联合改善了生存期，这相当令人兴奋。这是自上世纪90年代中期以来在晚期非小细胞肺癌治疗上取得的重大进展”。
5 结语
未来非小细胞肺癌药物治疗的突破，依赖于人们对肺癌分子生物学的深入研究和认识，针对肿瘤发生中不同靶点进行干预的靶点治疗具有更广阔的前景。
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［1］ Le Chevalier T. Results of the Randomized International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT): cisplatin?based chemotherapy (CT) vs no CT in 1867 patients (pts) with resected non?small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Proc Am Soc Clin Oncol, 2003(abstr. 6).
[2] Fossella FV, Belani CP. Phase III study (TAX 326) of docetaxel?cisplatin (DC) and docetaxel?carboplatin (DCb) versus vinorelbine?cisplatin (VC) for the first?line treatment of advanced/metastatic non?small?cell lung cancer (NSCLC): Analyses in elderly patients[J]. Pro Am Soc Clin Oncol, 2003(abstr 2528).
［3］ Le Chevalier T, Scagliotti G, Natale R, et al. Gemcitabine in the treatment of NSCLC: Meta analysis of survival and progression free survival data[J]. Lung Cancer, 2005, 47(1):69?80．
[4] Hanna N, Shepherd FA, Rosell R, et al. A phase III study of pemetrexed vs docetaxel in patients with recurrent non?small cell lung cancer (NSCLC) who were previously treated with chemotherapy[J]. Pro Am Soc Clin Oncol, 2003(abstr 2503).
[5] Giaccone G, Johnson D, Scagliotti GV, et al. Results of a multivariate analysis of prognostic factors of overall survival of patients with advanced non?small?cell lung cancer (NSCLC) treated with gefitinib (ZD1839) in combination with platinum?based chemotherapy (CT) in two large phase III trials (INTACT 1 and 2)[J]. Proc Am Soc Clin Oncol, 2003(abstr 2522).
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[7] Sandler AB, Gray R, Brahmer J, et al. Randomized phase II/III trial of paclitaxel(P) plus carboplatin(C) with or without bevacizumab in patients with advanced non?squmous NSCLC: An Eastern Coorperative Oncology Group (ECOG) Trial?E4599[J]. Pro Am Soc Clin Oncol, 2005(abstr 4).
