核黄素与癌症的预防

【关键词】  核黄素

    核黄素又称维生素B2，是人体内两种黄素辅酶，即黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的重要组成部分。这两种辅酶与多种蛋白结合形成黄素蛋白，参与机体的生物氧化反应及能量代谢。早期的动物实验研究表明：核黄素缺乏或使用与其结构相似拮抗物均可抑制自发性肿瘤的生长, 但能促进偶氮类染料的致肝癌作用；核黄素缺乏可导致上消化道上皮组成和皮肤炎症、萎缩、角化过度，甚至溃疡等病变，在此基础上，易为芳香烃和亚硝胺类致癌物诱发各种癌症。20世纪80年代以后，有关核黄素与人肿瘤预防的报道逐渐增多。

    1  食管癌

    流行病学研究发现食管癌高、低发区的发病率差别很大以后，Rensburg 对21和17个高、低发区居民的主食研究表明，高发区核黄素的缺乏比较突出［1］。郑素芳等通过膳食结构调查及血、尿分析，发现食管癌高发区林县和四川盐亭居民核黄素缺乏较严重［2?4］ 。河南省食管癌高、低发区对比研究［ 5，6］、河北磁县［7］及新疆食管癌高发区［8］也得到类似结果。河南济源食管上皮重增和癌患者红细胞核黄素含量比正常明显降低［9］。最近一项病例?对照研究表明，伊朗里海沿岸地区食管癌高发与核黄素缺乏关系密切［10］。还有人报道，食管腺癌的危险性也与核黄素的摄入量呈负相关［11］。

    与此同时，核黄素缺乏与食管病变的研究有所进展。 Foy等［12］研究发现核黄素缺乏可导致狒狒食管下1/3及食管与贲门交界处出现上皮增生、溃疡、核分裂相增加及角化过度等病变，与人食管癌前病变极为相似。林培中在长达600～800天的实验中，用小剂量的甲基苄基亚硝胺和二乙基亚硝胺未能诱发出大鼠的食管肿瘤；但饲料缺乏核黄素时，致癌效果十分明显，说明核黄素缺乏是食管癌发生的背景和条件 ［13］。

    我国开展食管癌的营养干预试验较早。沈琼等1978年已开始在河南鹤壁用复合核黄素（新鲜黄豆渣经过伊利蒙菌发酵的生物合成制剂，其中核黄素及其衍生物高达5g/kg）食管上皮重度增生患者［14］。1988年在该地采取随机分组，双盲对照，对1006名食管上皮轻、重度增生患者进行观察。3年后细胞学复查结果：重增和总体癌变抑制率分别为63.3%及57.1%；轻增和总体好转率分别为36.5%及20.6%。证实复合核黄素具有治疗食管上皮增生，并抑制其癌变的作用［15］。林培中等1984年开始，在林县观察核黄素阻断食管轻增癌变的效果。1219名轻增患者, 每天服用核黄素5mg, 对照1208人。轻增癌变抑制率从治疗后3年的22.2%，5年后的34.8%提高到9年后的37.0%（P<0.05）。按年龄组比较，核黄素各组的食管癌发生率比对照各组均有明显的降低。说明需要较长时间服用核黄素，才能显示其预防食管癌的作用［16］。

    中美合作于林县1982～1991年进行了双盲的营养干预试验，观察对象为29584名成年人。用析因分析方法，随机分为8组，服用不同维生素和微量元素5年3个月。发现补充核黄素和烟酸组食管癌发病率降低15%（P<0.05）［17］。2001年美国癌症研究协会92届年会上，Mark 报告：林县食管癌营养干预试验人群中，用1986～1991年发病的498例食管鳞癌及255例贲门腺癌作病例，对照913例，分析他们1985年血清核黄素，发现其含量每增加1个4分位数，食管癌的发病率则降低6%，这是首次在一项大规模前瞻性研究中证明血清核黄素的升高与癌症发生危险降低有关（医学报，总768期，2001/06/28）。

    四川盐亭（1992～1996年）开展了核黄素强化食盐阻断食管癌前病变研究。试验组及对照组各3万人。5年后，试验组及对照组的601及614人进行了细胞学复查：试验组食管轻、重增的发病率分别由14.55%及1.23%下降到9.48%和0.67%；而对照组的轻、重增发病率仍维持较高水平：26.87%及1.79%（待发表资料）。

    2  其他肿瘤

    与食管癌比较, 核黄素与其他肿瘤的关系研究有限。在宫颈癌预防研究中，陈瑞娣等［18］发现核黄素栓剂治疗宫颈癌前病变总有效率为56%, 远期疗效与常规的激光和电熨两法相似。最近的病例?对照研究表明，核黄素的摄入量与子宫内膜癌［19］及子宫颈癌［20］的危险性亦呈负相关。胃上皮不典型增生和癌患者红细胞核黄素含量比正常明显降低［8］。荷兰一项结直肠腺瘤病例（n=768）-对照（n=709）研究表明，核黄素摄入量与腺瘤发生呈负相关，在MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶）基因为TT型的人群中更为明显［21］。乳腺癌患者血清中核黄素载体蛋白(RCP)较正常对照增高3～4倍，晚期癌患者更高达9～11倍。免疫组化证实，RCP来源于腺癌细胞，可作为诊断和预后的指标［22］。但病例?对照研究，未发现血、尿中的核黄素含量与云锡矿工肺癌有关［23］。

    3  核黄素防癌作用机制

    3.1  核黄素缺乏导致动物体内与致癌物代谢有关酶的活性发生变化，使致癌物诱发的肿瘤得以生长［24］，如使致癌物诱发的DNA 单链断裂增多, 并使DNA修复酶活性过分升高，使DNA修复出现异常而产生癌变, 而补充核黄素可使类似病变减轻［25］。

    3.2  核黄素在光照下具有抑癌活性，是与核黄素光化学反应产生的活性氧（如H2O2）有关, 可使培养中的B16黑色素瘤细胞坏死［26］；诱导MGC80?3胃癌细胞凋亡，阻滞于G2 /M期［27］。

    3.3  核黄素缺乏大鼠组织中的DNA容易与致癌物苯并芘形成加合物而致癌，补充核黄素可使它的浓度明显下降［28］。

    3.4  MTHFR基因的单核苷酸遗传多态性(677C→T)使其编码的亚甲基四氢叶酸还原酶活性显著降低, 使患食管癌的危险性增加［29］，由于核黄素及叶酸均参与此代谢过程, 如它们的摄入量不足, 可使危险更趋严重［30］ 。

    综上所述，在核黄素与癌症预防研究中，核黄素缺乏与食管癌发生关系较为密切， 并在人群干预试验取得一定效果。再考虑到， 目前我国食管癌高发区居民膳食中，动物性食品所占的比例仍很小，不足以保证核黄素的供应。“九五”期间，我们在食管癌高发区河北磁县和河南林州组织和推广核黄素强化碘盐。经红细胞谷胱苷肽还原酶活性系数（EGRAC）测试，食用强化盐0.5～5个月后，核黄素营养不足和缺乏人群的比例即由92.2%下降到22.6%。证实通过强化碘盐补充核黄素的方法在食管癌高发区是可行的。以磁县为例，2000年4月～2005年4月，共销售核黄素强化碘盐2 515吨，年均供应量已超过500吨。至于补充核黄素对改善当地居民健康和预防食管癌的效果还需进一步的观察和研究。

【参考】
  ［1］ Van Rensburg SJ. Epidemiological and dietary evidence for a specific nutritional predisposition to esophageal cancer［J］. J Natl Cancer Inst, 1981, 67（2）: 243?51.

［2］ 郑素芳, 刘新伏，李辉，等. 食管癌高发区林县人群维生素的营养状况［J］. 中华肿瘤杂志,1985,7(增刊): 49?53, 62.

［3］ 郑素芳, 李辉, 宋林华，等. 食管癌高发地区盐亭营养状况初步调查［J］. 中华肿瘤杂志,1985, 7(增刊): 58?59.

［4］ 魏慧娟, 罗贤懋, 刘新伏，等. 林州市膳食营养的动态变化［J］. 中国肿瘤, 1999, 8(9): 401?402.

［5］ 苗健, 杨文献, 黄梅，等. 河南省食管癌高低发、区居民营养状况［J］. 营养学报, 1983，5(2): 151?157.

［6］ 陆建邦. 食管癌流行因素及预防研究概况［J］. 肿瘤防治研究,1996,23(6):387?390.