p120ctn在肿瘤中的作用
【关键词】 p120ctn 钙粘蛋白 肿瘤抑制因子
0 引言
p120连环蛋白（p120ctn）是Armadillo结构蛋白家族成员之一。它位于细胞间连接处和细胞核内，与钙粘蛋白高度保守的近膜区（JMD）相互作用，从而参与钙粘蛋白介导的信号转导和粘附过程。在多种恶性肿瘤中均发现p120ctn有异常表达，提示其在恶性肿瘤的浸润和转移中可能具有一定作用。本文就p120ctn分子机制的最新研究进展及它在肿瘤中的可能作用作一综述。
1 p120ctn的分子基础
1.1 p120ctn的分子结构
p120ctn最初是作为Src癌蛋白的底物而被发现的，现被认为是一种与癌细胞浸润和转移有关的连环蛋白。连环蛋白（catenin）是粘附分子和细胞内信号分子，其家族成员包括α?、β?、γ?连环蛋白和p120ctn。β?、γ?catenin以互斥的方式与钙粘蛋白的连环蛋白结合区域（CBD）紧密结合，而另一端则与α?catenin结合，后者又与肌动蛋白细胞骨架结合形成钙粘蛋白复合体。该复合体对维持细胞的正常信号转导和粘附功能都是必要的。而p120ctn的一端与E?cadherin的近膜区结合，另一端并不与α?catenin结合，这说明p120ctn在钙粘蛋白复合体中具有特殊的功能。p120ctn的基因克隆揭示了它包括一个具有Armadillo重复序列的中心区域，一个执行调节功能的氨基末端序列和一个功能未知的羧基末端序列。
1.2 p120ctn的亚型
p120ctn因N?末端转录起始点和C?末端外显子剪接的不同而产生了多种亚型，它们通常以特定的比例共存于不同类型的细胞中。细胞类型特有表达方式的存在暗示了各种p120ctn亚型之间具有不同的功能。例如，亚型1的N?末端为100个氨基酸形成的螺旋式盘旋结构，它是所有p120家族成员中最为保守的，优先结合于高度运动细胞，如成纤维细胞和巨噬细胞。亚型3缺乏螺旋式盘旋结构，更多的是在静止细胞如上皮细胞上优先表达。亚型4既缺少螺旋式盘旋结构，又缺少调节区，但当它在细胞中表达时，能强烈支持钙粘蛋白的稳定性和粘附，却不能被调节。因此，亚型4常被作为评估缺少调节性N?末端序列后果的试验工具。目前对亚型2的研究很少，其作用还不清楚。
由于选择性剪接通常只影响N?末端和C?末端区域，所以中心的Arm区域保留完整，并能自由结合钙粘蛋白。不同亚型的p120ctn通过添补不同的钙粘蛋白复合体的结合物而影响钙粘蛋白的功能。多种p120ctn亚型的调节性表达是精细调节不同细胞中各种钙粘蛋白活动的重要机制。
2 p120ctn的核心作用：调节钙粘蛋白和转归
p120ctn可能参与调节钙粘蛋白的聚集和钙粘蛋白与肌动蛋白细胞骨架连接的强度，从而调节动态的细胞黏附。最近有证据指出它在复合体的核心作用是调节钙粘蛋白的转归［1］。因此，p120ctn通过控制细胞表面有黏附功能的钙粘蛋白的数量而直接影响粘附的强度。恢复p120ctn的表达能稳定E?cadherin和增加它的数量，从而有效地修复固有的上皮细胞形态［2］。有趣的是，其机制是翻译后的：它需要p120ctn与E?cadherin直接结合，从而增加E?cadherin的半衰期，而实际上很少或根本没有影响E?cadherin的mRNA水平。
p120ctn可作为可变性电阻器或调定点来影响所有钙粘蛋白的细胞水平。钙粘蛋白也可被其他p120家族成员稳定住，如ARVCF，δ?连环蛋白和P0071，它们也与典型的钙粘蛋白结合。但plakophillins则不能，它结合桥粒钙粘蛋白［2，3］。p120ctn控制钙粘蛋白的内容，可能是受到了p120ctn调节区信号的控制（如磷酸化），可能调节区调节了p120ctn与钙粘蛋白的亲和力。p120ctn的结合使钙粘蛋白稳定在细胞表面，而p120ctn的离解使钙粘蛋白内化。未结合的钙粘蛋白的内化机制可能与和p120ctn竞争结合钙粘蛋白近膜区的其他蛋白有关。p120ctn是钙粘蛋白保留在细胞表面的重要信号，并且直接或间接地参与调节细胞表面钙粘蛋白的转归。
3 p120ctn在肿瘤中的作用
在肿瘤恶化过程中，上皮细胞主要的细胞间粘附分子?上皮型钙粘蛋白（E?cadherin）的缺失，被广泛认为与肿瘤的转移有关。p120ctn结合于E?cadherin胞内段的JMD，它可能通过调节E?cadherin的数量和功能而影响细胞间的粘附，也可能通过调节Rho?GTPase而影响E?cadherin的聚集。因此，它的表达和功能的缺陷也与肿瘤的形成和转移有关。目前，越来越多的人类肿瘤中发现了p120ctn的改变或缺失，而且在一些病例中，p120ctn的缺失似乎是肿瘤进展的早期改变，甚至可能先于E?cadherin的缺失。有证据证明p120ctn是肿瘤抑制因子，但也有人认为它是肿瘤转移的促进因子，这可能与它在肿瘤中的作用时机和作用机制的不同有关，还需进一步的研究和确定。
3.1 p120ctn是肿瘤抑制因子
国外已有大量证实了在结肠直肠癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、黑素瘤、子宫内膜癌及肝癌中p120ctn的表达发生了改变，但这些改变与肿瘤临床分级并没有关联，可能p120ctn的异常表达与肿瘤常出现的信号转导途径的改变有关。有人发现在100%增生性结、直肠息肉中发生了p120ctn水平的降低，而在结、直肠癌中也同样发现了p120ctn的减少或缺失，这暗示了p120ctn的改变可能发生在肿瘤进展的早期，它可能促使了E?cadherin的缺失。E?cadherin是众所周知的肿瘤抑制因子，p120ctn通过稳定和调节E?cadherin而起到类似的作用。这些都支持了p120ctn是肿瘤抑制因子的说法。
近年来，也有人建立了p120ctn缺陷的肿瘤细胞株SW84，从而进一步研究肿瘤中p120ctn缺失的后果，研究显示，p120ctn的缺陷导致了E?cadherin的急剧减少，从而导致了组织细胞结构的疏松，使得上皮组织形态不能得到维持。而重获p120ctn能通过稳定和重获正常水平的E?cadherin而恢复上皮形态［3］。因此，在一些肿瘤中，形态和行为的改变可能是因为p120ctn的缺失以及所致的E?cadherin失去稳定性而引起的。
3.2 p120ctn可能是肿瘤转移的促进因子
E?cadherin可能因自身基因突变或其他因素而首先丢失掉，这时p120ctn则可能直接促使肿瘤的转移。仅仅通过E?cadherin的缺失导致粘附的破坏解释转移的机制是绝不可能的，因为细胞粘附的破坏并不一定会导致细胞的运动力增强而发生侵袭。由于E?cadherin的缺失，p120ctn会从膜上转移到胞浆中［4］。它通过调节Rho?GTPases的活性［5］，从而促进肿瘤的转移。这些效应在p120ctn过度表达时尤其显著，p120ctn的过度表达能诱导细胞的分支和/或增加细胞运动的能力。在成纤维细胞中p120ctn的过度表达诱导了显著的分支改变，这归因于RhoA的失活和/或Racl的激活［6］；而它在上皮细胞中的过度表达诱发了显著的层形足板的异常延伸。当胞浆中p120ctn的表达水平升高时，细胞的形态和运动发生了明显的变化。p120ctn与Rho?GTPases的相互作用对于上皮细胞中依赖生长因子的细胞运动和扩散是十分重要的［7］。
DN?cadherin的表达对游离的p120ctn介导的分支构成了阻碍，这说明p120ctn结合E?cadherin阻碍了p120ctn与Rho的相互作用，由此可推测出胞浆中的p120ctn在促进E?cadherin缺陷细胞转移中的作用。另一方面，E?cadherin的缺失导致的胞浆中p120ctn的异常表达可能直接扰乱了Rho?GTPases调节的多种事件。而且，除了改变调节细胞骨架的Rho?GTPases的活性外，p120ctn还可能转移到核内，影响与恶性肿瘤有关的因子的转录。
4 p120ctn在细胞核中的作用
在E?cadherin缺失细胞中p120ctn在核内分布的位置有所增多［8］，但这是否促进了转移还不是十分清楚。p120ctn影响核定位的结构区域已经被描述［8］，而且有证据显示P120ctn和驱动蛋白之间的相互作用能强烈地影响p120ctn的核转运［9］。p120ctn与Kaiso相互作用，Kaiso属于BTB/POZ家族转录因子，它直接连接p120ctn的Arm重复序列，但其功能还不清楚。Kaiso优先结合CpG甲基化DNA，并通过与N?CoR复合体相互作用而调节DNA甲基化依赖性抑制作用［10］。BTB/POZ蛋白在肿瘤的中起着重要的作用，尽管不确定，但正在寻求p120ctn与Kaiso相互作用能调节癌相关活性的证据。
5 结语
p120ctn在钙粘蛋白依赖性粘附中既有正性调节作用又有负性调节作用。它是钙粘蛋白表达的感受器，是控制钙粘蛋白作用的可变电阻器和调定点。但对于牢固的粘附仅靠钙粘蛋白的稳定是不够的，因为p120ctn氨基末端调节区错综复杂的信号也能破坏粘附。一方面，p120ctn的下调或缺失能促使E?cadherin的缺失，从而导致肿瘤的形成；另一方面，E?cadherin的缺失可能使p120ctn转移至胞浆，通过调节RhoGTPases的活性，从而促使肿瘤的转移。因此，在肿瘤中它似乎既可以是肿瘤抑制因子，又可以是肿瘤转移的促进因子。目前，对在肿瘤的不同时期中，p120ctn表达及作用途径的差异研究还不十分充分。而这可能说明p120ctn与肿瘤的分级和患者预后之间的关联，从而可以针对其作出不同的临床干预以达到有效地。而且，如果能进一步证实p120ctn的异常表达是肿瘤进展的早期改变，那么，对今后预防肿瘤的恶化也有积极意义。
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