低剂量氟尿嘧啶持续输注联合奥沙利铂治疗老年晚期胃肠道恶性肿瘤
作者：樊卫飞 王峻 杨民 刘福银
【摘要】 ［目的］ 观察低剂量氟尿嘧啶(5-Fu)持续输注联合奥沙利铂(L-OHP)方案老年性晚期胃肠道恶性肿瘤的近期疗效及毒副反应等。［方法］ 32例晚期胃肠道恶性肿瘤患者给予 5-Fu 225mg/(m2·d）微量泵持续静脉滴注3周，L-OHP 60mg/m2 d1、8、15，静脉滴注，28d为1个周期，2个周期后评定疗效。［结果］ CR1例，PR14例，NC13例，PD4例，32例病例的总有效率为46.88%(15/32), 其中转移性肝癌患者有效率为64.71%（11/17）。化疗后ECOG评分比化疗前有显著性改善(P<0.05)。化疗后毒副反应病人均能耐受。［结论］ 低剂量氟尿嘧啶持续静脉输注联合奥沙利铂方案治疗老年性晚期胃肠道恶性肿瘤是一个有效、低毒，且能显著改善生活质量的化疗方案。
【关键词】 药物疗法 胃肠肿瘤 奥沙利铂
Combined Continuous Infusion Fluorouracil with Low-dose and Oxaliplatin in Treatment for Senile Advanced Gastrointestinal Cancer
Abstract: ［Purpose］ To evaluate the short?鄄term efficacy and toxicities of the continuous central venous infusion (c.c.v.i) Fluorouracil with low?鄄dose and Oxaliplatin in treatment for senile advanced gastrointestinal cancer. ［Methods］ 5?鄄Fu 225mg/m2·d c.c.v.i for 3 weeks, and Oxaliplatin 60mg/m2 intravenous drip at d1、8、15 were administered in 32 patients with advanced gastrointestinal carcinoma. The regimen was repeated every 28 days. The assessment was carried out after two cycles.［Results］ One patient achieved complete response;14, partial responses; 13, no change; and 4, progressive disease. The overall response rate was 46.88%(15/32). The response rate was 64.71% (11/17) in patient with liver metastasis. The score of ECOG was significantly improved than that before chemotherapy(P<0.05). The toxicities of chemotherapy were well tolerated. ［Conclusions］ Combined chemotherapy of continuous infusion 5?鄄Fu with low?鄄dose and Oxaliplatin is an effective, less toxicity regimen which can and improve the quality of life quality in senile advanced gastrointestinal cancer.
Key words: drug therapy; gastrointestinal neoplasms; oxaliplatin
近年来，氟尿嘧啶(5?鄄Fu)联合醛氢叶酸钙(CF)、顺铂(DDP)方案，已较多地应用于晚期胃肠道恶性肿瘤的治疗，并取得了较好的客观疗效。但由于顺铂其严重的肾毒性、消化道反应等，致使老年患者使用受到限制。随着奥沙利铂的问世，临床上渐用奥沙利铂取代顺铂，联合氟尿嘧啶等治疗晚期胃肠道恶性肿瘤，结果尤以大肠癌疗效显著[1]，且毒副反应轻微。我科也于2001年8月至2005年6月间采用低剂量氟尿嘧啶持续静脉输注联合周剂量奥沙利铂治疗老年性晚期胃肠道恶性肿瘤32例，取得了较好的治疗效果。
1 材料与方法
1.1 一般资料
本组共有病例32例，其中男性20例，女性12例，年龄65岁~78岁，中位年龄69岁，所有病例均经病确诊。病例中15例为手术后复发，可测量原发病灶和转移病灶。6例胃癌、5例结肠癌、3例直肠癌为初治病例，其余病例以往均接受过化疗(5?鄄Fu、CF、Vp?鄄16、E?鄄ADM、MMC、DDP等)，但均已停止化疗1个月以上。治疗前有3例转移性肝癌患者有轻度肝损害（正常高界2倍以内），2例胃癌患者、1例肠癌患者肾功能有损害，呈轻度氮质血症期，其余病例肝肾功能、血常规均正常，所有病例Zubrod?鄄ECOG?鄄WHO评分≤2分，病例分布情况如表1。
1.2 治疗方法
所有病例均行锁骨下深静脉穿刺，并保留导管，5?鄄Fu均应用便携式微量输液泵持续输注。5?鄄Fu 225mg/（m2·d）持续静脉输注24h维持3周，L?鄄OHP 60mg/m2+5%GS500ml外周静脉输注2h，d1、8、15，间隔1~2周后重复上述治疗，以上方案化疗2个周期后休息1个月，评定疗效。
1.3 疗效评定标准
参照实体瘤疗效评定标准[2]：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、进展(PD)，以CR和PR为有效。毒性评定标准按照WHO1981年统一标准评价毒性[3]。
2 结 果
2.1 近期疗效
全组共32例病例均可评价疗效，近期疗效见表2。
CR 1例，PR 14例，NC 13例，PD 4例，总有效率为46.88%，其中胃癌有效率为40.0%、结肠癌为54.55%、直肠癌为50.0%；肝脏转移灶有效率最高为64.71%、胰腺转移灶为50.0%、腹腔淋巴结转移灶为43.75%、锁骨上淋巴结转移灶为33.33%。以往接受过化疗的病例，通过本治疗方案治疗后，仍有33.33%(6/18)有效率。
2.2 生活质量情况
化疗前后ECOG评分改变见表3，ECOG均值见表4。
2.3 生存情况
随访时间2~24个月，32例病例中已有19例死亡，中位缓解期6个月，其中5例病灶尚稳定，继续随访。
2.4 毒副反应
按WHO标准，对全部患者进行毒副反应评估(表5)，主要毒性表现为消化道反应，以Ⅰ度~Ⅱ度口腔黏膜炎(50%，16/32)和腹泻(40.63%，13/32)多见，Ⅰ度恶心呕吐仅3例；32例病例中，Ⅰ度~Ⅱ度神经毒性，发生率较多，为31.25%(10/32)，但均能耐受，未行特殊处理。肝肾功能损害患者均为化疗前已存在，但化疗后损害程度未加重，其中有1例转移性肝癌患者后肝功能恢复正常，其余病例肝肾功能均正常；血液学毒性轻微，仅出现6例Ⅰ度白细胞下降，1例Ⅰ度血小板下降，没有病人因化疗引起的毒副反应而延迟或停止化疗。
3 讨 论
氟尿嘧啶是一种抗代谢类抗癌药物，具有时间依赖性的特点，其对增殖的各期肿瘤细胞均有杀伤作用，但以DNA合成期(S期)最佳。氟尿嘧啶半衰期仅为15~20min，一次性推注时形成的血药浓度高峰仅能杀灭有限的S期肿瘤细胞，若持续滴注，则能维持恒定的血药浓度不断地杀伤进入S期的肿瘤细胞，从而取得更好的抗癌效果[4~6]。据报道，单药氟尿嘧啶小剂量持续输注治疗老年性晚期大肠癌也取得了较好的疗效，有效率为30%左右[7]，但与已往化疗比较改善不显著。奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌新药，其与顺铂抗癌谱不完全相同[8]，在体外及活体内临床研究表明，奥沙利铂对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤细胞有显著的抑制作用，且与氟尿嘧啶无交叉耐药，而且有明显协同的作用[9，10]。法国De Gramont等采用L?鄄OHP＋5?鄄Fu＋CF治疗晚期大肠癌210例，有效率为50.7%[11]。Cavanna等在De Gramont 方案基础上第1d加用L?鄄OHP形成了FOLFOX系列方案, 不仅在治疗晚期大肠癌取得了明显疗效[12]，对晚期胃癌也有较好的疗效。本文研究结果也显示，低剂量氟尿嘧啶持续输注联合周剂量奥沙利铂方案治疗老年性晚期胃肠道恶性肿瘤，不仅对老年性晚期结直肠癌有显著的疗效，对老年性胃癌也有较高的疗效（有效率为40.0%），其中转移性肝癌取得了可喜的疗效，为64.71%，但由于病例数不多，需作进一步临床研究。
老年性肿瘤患者往往除了肿瘤这一原发病以外常合并其它系统疾病，同时骨髓造血功能退化，机体恢复能力差，这就要求化疗对老年人的毒副反应要小。本文中氟尿嘧啶缓慢进入体内，其分解代谢缓慢，毒性反应较一次性推注低，而奥沙利铂，其与顺铂结构上的差异在于顺铂的氨基被1，2?鄄二氨环己烷基团所代替，故其游离铂对肾脏无损害，骨髓毒性轻微[13，14]。本文32例病例中，毒副反应主要表现为轻度的口腔炎、腹泻及肢端麻木神经毒性，治疗前后ECOG评分等级改变显示患者生活质量显著改善。
综上所述，低剂量氟尿嘧啶持续静脉输注联合周剂量奥沙利铂治疗老年性晚期胃肠道恶性肿瘤可取得较好的近期疗效，该方案毒副反应可以耐受，值得临床进一步研究与推广。
【文献】
[1] 孙燕. 内科肿瘤学[M]. 北京：人民卫生出版社, 2001.451.
[2] UICC（孙燕译）. 成人及儿童肿瘤内科分册[M]. 北京：学术期刊出版社, 1988.29.
[3] 孙燕,周际昌. 临床肿瘤内科分册[M]. 第3版. 北京：人民卫生出版社, 1996.30.
[4] Likich JJ,Ahlgren JD,Phillips JA, et al.A prosperctive randomized comparison of continous infusion fluorouracil with a conventional bouls schedule in metastatic colorectal carcinoma:a mid?鄄atlantic oncology program study[J]. J Clin Oncol, 1989,7(8):425.
[5] Kondo K,Mrase ,Kodera Y, et al. Feasibility study on protracted infusional 5?鄄fluorouracil and consecutive low ?鄄dose cisplatin for advanced gastric cancer[J]. J Oncology,1996,53(1):64-67.
[6] 陈嘉,陆建伟,陆禹溶,等. 低剂量5?鄄氟尿嘧啶持续输注治疗晚期肿瘤[J]. 临床肿瘤学杂志, 1999,4(2)：39.
[7] 沈波,陆禹溶,孙蔚莉. 小剂量氟尿嘧啶持续滴注治疗老年晚期大肠癌疗效观察[J]. 江苏医药杂志, 2000,26（12）：982.
[8] 汤钊猷. 肿瘤学[M]. 第2 版. 上海:上海医科大学出版社,2000. 807.
[9] Raymond E, Buquet?鄄Fagot C,Djellal S,et al.Antitumor activity of oxaliplatin in combination with 5?鄄fluorourail and the thymidylate synthase inhibitor AG337 in human colon,breast and ovarian cancers[J]. J Anticancer Drugs,1997,8(9):876-885.
[10] Bleiberg H.Oxaliplatin(L?鄄OHP):a new reality in colorectal cancer[J].Br Cancer,1998,77(Suppl 4):1.
[11] Gramont AD, Figer A, Seynour M,et al.Leucovorin and 5?鄄fluorouracil or without oxaliplatin as first?鄄line treatment in advanced colorectal cancer[J]. Clin Oncol, 2000,18:2938.
[12] Cavanna L, Zaniboni F, Lazzaro A, et al. Oxaliplatin, 5?鄄fluoriouracil and leucovorin in patients with advanced or metastatic gastric cancer [J]. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004, 23:4068.
[13] 张岩, 吴艳,卞绍堂.奥沙利铂联合亚叶酸钙/氟脲嘧啶持续滴注治疗晚期胃肠癌[J]. 临床肿瘤学杂志,2005,10(1):30-31.
[14] 金懋林,阵强,程凤歧,等. 奥沙利铂联合亚叶酸钙和5?鄄氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2003, 25 (2):172-174.
