糖尿病性黄斑水肿的治疗进展
【摘要】 糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy ,DR)是糖尿病患者严重的眼部并发症之一，而黄斑水肿是导致糖尿病性视网膜病变患者视力下降的主要原因之一，其方法主要有激光光凝、手术及药物治疗。本文就以上3种治疗方法的研究现状及未来的趋势作一综述。
【关键词】 糖尿病/并发症 黄斑水肿 激光光凝 玻璃体切割术 曲安奈德
Progress of treatment of diabetic macular edema
Abstract Diabetic retinopathy is a serious complication in patients with diabetic disease, and diabetic macular edema is one of the main reasons for vision loss. The main treatments include photocoagulation, surgery and medicine. Thepresent paper reviews the three methods.
· KEYWORDS: diabetic disease/complication; macular edema; photocoagulation; vitrectomy; triamcindone acetonide
0引言
糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy ,DR）是糖代谢异常造成的眼部严重并发症，为目前发达国家重要的致盲性眼病之一，近年来在我国也有逐年增多趋势。糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）是DR造成视力丧失的常见原因，其发生机制尚不清楚，目前认为是由多因素引起的一个复杂的病理过程，与血-视网膜屏障破坏有关。激光光凝是DME传统的治疗方法。近年来随着对DME发生机制的认识及诊断技术的提高，玻璃体切割术及药物治疗的应用逐渐推广。本文就以上3种治疗方法的研究现状及未来的发展趋势作一综述。
1激光光凝
激光光凝是治疗糖尿病性黄斑水肿的有效方法，治疗方式分为局部渗漏的直接光凝和弥漫性黄斑水肿及无灌注增厚视网膜的格栅状光凝[1]。激光治疗黄斑水肿的机制在于：光能被视网膜色素上皮的黑色素吸收，邻近的感光细胞被破坏，由胶质瘢痕代替，外层视网膜耗氧减少，脉络膜毛细血管的氧通过外层视网膜传给内层视网膜，提高氧压，缓解内层视网膜缺氧。这引起视网膜小动脉自主调节性收缩，血流阻力加大，流体静力压下降，小静脉扩张缓解，渗透压促使水分返流回血管，组织水肿减轻[2]。一项新的研究提示：激光光凝后视网膜各层有260多种基因的表达水平发生改变，而这些基因与一系列分子生物学效应如感光细胞的新陈代谢、突触功能、结构蛋白及黏附分子等有关，其中不乏直接或间接影响血管通透性及细胞转运功能的因子[3]。所以，激光光凝的作用机制可能是通过一系列生化效应，使视网膜内外屏障的作用得以改善。
1.1直接光凝 适用于局灶性黄斑水肿。治疗目的是凝固渗漏的微动脉瘤，范围包括距离中心凹500～3 000μm范围内所有的微动脉瘤。光斑直径50～75μm，曝光时间0.05～0.10s，采用最小能量使微血管瘤变白[4]。
1.2格栅状光凝 适用于没有明显渗漏灶的弥漫性黄斑水肿。治疗目的是凝固弥漫性渗漏的视网膜增厚及毛细血管无灌注区，在距中心凹500～1 000μm范围内用50～200μm 的光斑进行间隔均匀的光凝[4]。早期治疗糖尿病视网膜病变研究组ETDRS （Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ）定义有临床意义的黄斑水肿（CSME，clinically significant macular edema ）如下: ①视网膜水肿增厚,范围在黄斑中心500μm 区或包括它在内的视网膜; ②硬性渗出侵犯黄斑中心500μm 区域之内的视网膜; ③病变位于黄斑区任何一象限,但有部分病变侵犯黄斑中心1DD 之内。对于合并CSME的增生前期或增生期糖尿病性视网膜病变患者，需要同时行全视网膜光凝（PRP, panretinal photocoagulation）及黄斑局部光凝（MLP, macular local photocoagulation）, 后者在提高对比敏感度、获得稳定视力上有良好疗效[5]，但PRP可以使已存在的黄斑水肿加重，主张先行MLP后行PRP[6]。
ETDRS研究表明：激光治疗糖尿病性视网膜病变可以改善和稳定病情，将视力丧失的可能性减少50%[7]。提高疗效的关键在于：把握治疗时机，选择合理光凝方法，力争早期发现，及时治疗，为此ETDRS组提出下列治疗方案（表1）。
多中心糖尿病视网膜病变激光治疗组DRPSG (diabeitc retinopathy photocoagulation study group ) 也制订了统一的治疗技术规定，使得激光治疗糖尿病性视网膜病变更加规范化。提出增殖前期糖尿病视网膜病变(PPDR, preproliferative diabetic retinopathy,)和增殖期糖尿病视网膜病变(PDR, proliferative diabetic retinopathy)行标准全视网膜光凝(S- PRP, standered panretinal photocoagulation)、 高危PDR行超全视网膜光凝（EPRP,extra panretinal photocoagulation）及黄斑水肿行局限光凝或格栅光凝。高危PDR定义为:①新生血管性青光眼或虹膜红变; ②视盘型新生血管; ③广泛或严重的视网膜新生血管 ≥2DD 扇面或总量≥3DD; ④视网膜前出血或玻璃体出血伴NV E≥1/2DD 行EPRP, 光凝范围: 除上下黄斑血管弓之间(约5～6mm 直径) 的黄斑区外均要求光凝, 尽量光凝到视网膜远周边, 接近视盘边缘, 光斑间隔1/2 光斑直径, 甚至更近, 总量达1 500～2 000 点, 其他要求同S- PRP。
尽管激光治疗局限性黄斑水肿有确切疗效，但对于弥漫性黄斑水肿患者则疗效欠佳，甚至部分患者在治疗后黄斑水肿加重。Guyot 等[8 ]对患有严重DME的43眼行光凝，仅17眼（39%）有效。OCT检查结果揭示：在治疗无效的26眼中存在某些高危因素，如黄斑中心凹厚度大于700μm（38%）、亚临床的黄斑中心凹视网膜脱离（65%）、亚临床的玻璃体视网膜界面异常（19%）。临床征象显示无效组中44%DME继发了快速的视网膜缺血。对于弥漫性黄斑水肿，光凝后视力预后与术前的一些危险因素密切相关，如术前视力、硬性渗出、荧光渗漏、格栅光凝面积、高脂血症、及肾衰竭[ 9 ]。因此对于存在高危因素的DME患者，建议慎行激光光凝治疗或考虑其他治疗方法。对于DME合并黄斑缺血的患者，激光治疗亦无明显疗效。研究显示[10]：光凝对黄斑部视网膜毛细血管的血流量、血容量及流速无任何影响，从而无法解决黄斑缺血引起的视力损害。同时[11]，DME合并黄斑缺血时，很大程度上与肾病的发生有关（尤其见于Ⅱ型糖尿病中），而与高血压，缺血性心脏病及高脂血症无关。此时应仔细检查蛋白尿，选择合适的治疗方案。
光凝治疗的并发症在于对脉络膜视网膜的损伤，为了减少这种损伤，一种仅限于色素上皮层的治疗方法—域下光凝正在研究中。Roider 等[12]采用域下光凝法治疗DME12眼，随访1a，发现6mo时有硬性渗出的9眼中6眼渗出消失，而12眼中有6眼FFA显示不再有荧光素渗漏。采用域下强度或ETDRS应用的反应强度进行格栅样光凝，比较两者对中心视野高对比度视标分辨力的影响，Sinclair等[13]发现：ETDRS的格栅样光凝强度产生严重旁中心损伤，在视轴周围2～10度最明显；而用域下格栅样光凝可以提高旁中心2~3度以外高对比度视力，因此，主张采用域下格栅样光凝。对激光曝光方式、时间进行进一步的调整，随之推出了微脉冲疗法，它能使色素上皮细胞的超微结构发生改变，在愈合过程中新的、具有生存活力的色素上皮细胞形成,吞噬视网膜外节,重建血－视网膜屏障，光感受器层和视网膜下腔的局部水肿消失；炎症反应很少,在光感受器层中未见到巨噬细胞和淋巴细胞等；未观察到光感受器的继发性损害和脉络膜毛细血管的改变 [14]。阈下的光凝斑在眼底镜下不可见,需要借助眼底荧光血管造影或其它技术来显示已经治疗的部位，以便更好地选择治疗参数、防止重复治疗和评价治疗效果。自发荧光是新近发展起来的检测光凝损伤的一种非侵入性技术。自发荧光来自于视网膜色素上皮细胞中的脂褐质,它是光感受器外节盘膜的降解产物，在正常眼底呈弥散分布,在中心凹、视乳头、视网膜血管下等部位自发荧光的亮度下降。Framme 等[15]对26 例黄斑病变的患者进行阈下光凝后的自发荧光研究,发现有22例患者的自发荧光发生了改变,1 h 后光凝区表现为低荧光,随着时间的增加,逐渐变成了高荧光。对于这种荧光强度的改变，研究者认为与色素上皮细胞的增殖有关,但还需要动物实验进一步证实。在目前还没有进行随机的临床试验观察、病例的随访时间不够长的情况下，微脉冲半导体激光治疗是否安全、有效还需要多中心、大样本、前瞻性的研究及更长期的随访观察加以证实。
2玻璃体切割术
玻璃体切除术治疗DME的明确指征是：持续黄斑水肿经光凝治疗后不消退，黄斑前玻璃体后皮质紧张收缩，对视网膜有牵拉；黄斑区出现大量硬性渗出者（光凝效果一般不佳）[16]。其机制是：玻璃体切割可以使氧与其它营养物质在玻璃体腔中自由地从含氧丰富的视网膜转移到视网膜缺氧的区域，从而提高视网膜的氧化程度，缓解缺血区视网膜的缺血状态，减轻黄斑水肿[2]；实行人工玻璃体后脱离，解除了后部玻璃体对黄斑部的牵引；一并清除了存在于玻璃体内的一些影响血管通透性的因子[17]。对伴有玻璃体视网膜界面异常（如后部玻璃体增厚、黄斑前玻璃体后皮质牵引、玻璃体后界膜与黄斑粘连等）的DME者行标准玻璃体切割或联合内界膜剥除术，术后观察：两者在减少视网膜厚度和提高视敏度的疗效上相同；黄斑水肿消失或减轻，大多数患者视力提高，术前未曾激光治疗眼效果优于曾行激光治疗眼，因此提出治疗DME无需切除内界膜[17-20]。Kojima等[21]对无明显可见的玻璃体黄斑牵引的DME 48眼行玻璃体切割并进行多元回归分析，发现术后中心凹厚度降低与术前2wk低HbA1c和血糖的控制、术后无晶状体眼和人工晶状体眼（可能与术中切除的玻璃体量大有关）等因素有关，与年龄、光凝史、糖尿病视网膜病变状态、术前有无玻璃体后脱离、术前2wk血清肌苷水平等因素无关。
3药物治疗
口服药物碳酸酐酶抑制剂治疗黄斑囊样水肿，可以轻度增加视力[22]。近年来，对于传统的激光光凝和玻璃体切割无效的病例，采用玻璃体腔内注射激素治疗，取得了较好的疗效[23,24]。其机制在于：皮质激素能阻滞花生四烯酸生成途径，使前列环素生成减少，血管通透性降低；同时下调引起血管通透性增加的血管内皮生长因子水平，减轻血—视网膜屏障的破坏。曲安奈德（TA，triamcindone acetonide）是最常用的药物 。前瞻性研究结果显示：对于弥漫性DME，TA25mg玻璃体腔注射后视力提高优于格栅状光凝治疗组[25]。对弥漫性DME的53眼进行了20mgTA注射治疗, 6mo后多元回归分析结果显示：术后最佳矫正视力的恢复与黄斑缺血状态、术前视力存在负相关，与黄斑水肿程度正相关，与年龄、性别、人工晶状体和术前有无格栅状光凝无关[26]。 对16例经格栅状光凝治疗2次均失败的有临床意义的DME患者行玻璃体腔注射TA 4mg，在随访3、6mo时发现视力分别提高2.4、1.3行；平均黄斑中央厚度从治疗前的540.3μm分别下降55%、38%，因此认为TA注射对格栅状光凝无效的弥漫性DME疗效肯定[27]。但TA治疗的药效大约维持3mo为高峰，其后逐渐下降。对于第一次注射后视力提高，以后又出现视力下降者，可再次行TA注射或加大剂量，但同时可能加大并发症的风险[25,28]。在大剂量注射TA1a内，15%～20%的患者发生了白内障并最终需要行白内障手术[29]。有研究证明，玻璃体腔注射TA 13 mg比低剂量注射5mg或2mg治疗作用持续时间长，而且注射后眼压的升高并不与药物剂量有关[30-33]。
玻璃体腔内注射TA的并发症主要与注药过程和药物有关。与注射有关的并发症包括视网膜脱离、玻璃体积血和眼内炎。对于有临床意义的DME，常常需要选择联合治疗:在早期进行后部玻璃体腔注射TA联合局部光凝的治疗，可以提高视力[34]。对急需全视网膜光凝（PRP）的DME的增生性糖尿病视网膜病变患者，后部玻璃体腔注射TA联合全视网膜光凝（PRP）对防止黄斑水肿的进一步加剧很有效果[35]。在玻璃体切割术中使用糖皮质激素不仅增加玻璃体的可视性和手术的安全性，而且阻止手术后血—视网膜屏障的破坏[36,37]，但应考虑玻璃体切除后激素的快速清除问题，玻璃体切割术组的激素半衰期为1.57d，未行玻璃体切割术组半衰期为2.89d[38]。综上所述，激光光凝、玻璃体切割和药物治疗各有其适应证和优缺点，准确评估病情，严格掌握适应证，选择恰当的治疗或联合治疗方案是成功治疗DME的关键。此外，在治疗眼部病变的同时不可忽视全身疾病的治疗。DME 是全身性疾病的眼部表现, 某些其他系统的物质代谢和功能异常将导致或加速DME 的发生和发展。血糖控制不良、高血压、血管负荷过重(充血性心力衰竭、肾功能不良、低蛋白血症) 都是DME发生的危险因素。治疗全身性疾病可以减少但不能消除疾病发展和视力丧失的危险。黄斑水肿的根本治疗是治疗糖尿病。糖尿病控制和并发症临床试验（DCCT,diabetic control and complications trial）显示：严格控制血糖能减少76%视网膜病变的发生和80%视网膜病变的进展。
4展望
尽管在治疗DME方面已有巨大进展，但还需有效、副作用更小的治疗措施。目前研究的重点在于寻求破坏性更小的预防或治疗DME的方法，同时应考虑患者的健康相关性生命质量。PKC—β阻制剂能够降低血—视网膜屏障的通透性，减少渗出[39]。氩激光光凝联合中药治疗黄斑水肿也取得了较好治疗效果[40]。另有研究通过补氧增加视网膜氧供，减轻黄斑水肿，当黄斑厚度下降到一定程度时，激光光凝作用就能更好地体现[41]。口服COX—2抑制剂治疗DME的研究也在进行中。
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