大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病耐受性临床研究

             作者：韦润红，赵国兴，陈疏敏，程志

【关键词】  甲氨蝶呤;儿童;急性淋巴细胞白血病;亚叶酸钙;耐受性

　　［摘要］目的: 观察大剂量甲氨蝶呤（MTX）连续24h持续静脉输注儿童急性淋巴细胞白血病的临床耐受性。 方法: 72例次急性淋巴细胞白血病患儿进行大剂量甲氨蝶呤连续24h持续静脉输注，第36h亚叶酸钙解救，检测36h、48h、72h MTX血药浓度，观察不良反应发生率。 结果: 不良反应表现为消化道症状、肝功能损害和Ⅰ°～Ⅱ°白细胞减少、Ⅰ°～Ⅱ°口腔粘膜损害，无严重不良反应发生。92.5%的患儿72h MTX血药浓度<0.1μmol.L。 结论: 大剂量MTX加亚叶酸钙解救治疗儿童急性淋巴细胞白血病，耐受性较好。个别患儿出现排泄延迟，通过监测MTX血药浓度，增加亚叶酸钙解救次数，可防止严重不良反应发生。

　　［关键词］ 甲氨蝶呤;儿童;急性淋巴细胞白血病;亚叶酸钙;耐受性
    
　　The clinical study on the tolerance of the high-dose methotrexate in the treatment of the children with acute lympho-blastic leukemia
         
　　［Abstract］ Objective:To observe the tolerance of high-dose methotrexate（HD-MTX）infused intravenously for24h in the treatment of the children with acute lymphoblastic leukemia（ALL）.Methods:HD-MTX was infused for24h in72cases of children acute lymphoblastic leukemia and fol-lowed by calcium folinate（CF）for rescue at the36th hour，and then at the36th，48th，72nd hour，the blood medicine concentration was exam-ined and the incidence rate of the side effects observed.Results:The advers reaction appeared as digestive tract symptoms，the liver function dam-aged，the white blood cell reduced forⅠ°～Ⅱ°and the oral mucosal diseases forⅠ°～Ⅱ°，without other serious adverse reactions.The children with blood medicine concentration of MTX of92.5%at the72nd hour were less than0.1μmol.L.Conclusions:The tolerance of HD-MTX in addi-tion to the CF in rescuing and treating the children with ALLwas good，though a few children appeared the excretion retarded.Through monitoring the blood medicine concentration of MTX and increasing the times of CF，the serious advers reaction can be avoided.
   
　　［Key words］Methotrexate;Childhood;Acute lymphoblastic leukemia;Calcium folinate;Tolerance
      
　　大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）联合化疗方案的重要组成部分，是预防和治疗髓外白血病的重要手段，明显提高了患儿的长期存活率，已逐渐取代颅脑放疗［1］ 。但HD-MTX的不良反应多，有的程度重。应用HD-MTX导致的不良反应，可通过亚叶酸钙（CF）解救得到减轻。监测MTX血药浓度，为在恰当时间应用恰当剂量亚叶酸钙解救，在减轻不良反应的同时增加疗效，保证化疗方案的顺利实施提供了依据。本文对此进行了观察分析，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料
    
　　所有病例均为2001年6月～2005年3月住院患儿，经骨髓细胞形态学及免疫组织化学确诊的ALL患儿72例次，其中标危组50例次，高危组22例次，男42例次，女30例次，年龄2～13岁，中位年龄6.9岁。于诱导缓解及巩固化疗之后应用HD-MTX预防髓外白血病。每次化疗前常规查血常规、肝肾功能及心电图均正常。
    
　　1.2 治疗方法
    
　　所有患儿均采用VDLP（长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、强的松）方案诱导缓解，CAT（环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤）方案巩固，EA（足叶乙苷、阿糖胞苷）早期强化，MM（6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）维持治疗。HD-MTX预防髓外白血病于巩固治疗结束后开始，维持治疗期间每3个月1次，总疗程达8～10次后停用。MTX剂量3.0g.m 2 用于标危患儿，MTX剂量5.0g.m 2 用于高危患儿。两组患儿均采用MTX总量1.3于1h内滴入（最大剂量不超过500mg）［2］ ，余2.3量在23h内均匀静脉滴注（应用输液泵控制滴速）。

　　1.3量滴入后给予“三联鞘注”（地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤），剂量和用法参照小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议［2］ 。CF解救于MTX静脉滴注结束后12h开始，总剂量为MTX总量的5%，首剂加倍，余量分5次静脉滴注，每6h1次。监测MTX血药浓度，如72h仍大于0.1μmol.L，增加解救剂量及次数［3］ 。在应用HD-MTX治疗同时充分止吐、碱化（静脉滴注5%碳酸氢钠3～5mL.kg，使尿液pH>7.0）、水化（每日液体量为3000mL.m 2 ），保护肝功能，保护口腔消化道粘膜（亚叶酸钙液含漱后咽下），控制感染等至解救结束。

　　1.3 MTX血药浓度测定
    
　　HD-MTX开始后36h、48h、72h分别采静脉血1mL，检测血清药物浓度（采用荧光偏振单克隆法）。仪器为TDx FLx（美国雅培公司）。标准:给药后24h血药浓度<5.0μmol.L，48h<0.5μmol.L，72h<0.1μmol.L。
    
　　1.4 不良反应观察
    
　　HD-MTX的不良反应分度按照WHO关于抗癌药物急性或亚急性毒性反应分度标准评价［4］ 。

　　2 结果
   
　　2.1 MTX血药浓度
    
　　各时间点血清MTX浓度见表1。
    
　　表1 MTX开始输入后各时间点血清药物浓度 （略）
    
　　2.2 不良反应
    
　　不良反应表现及分度见表2。两组不良反应发生率无明显差异。出现排泄延迟共5例次，经过增加亚叶酸钙解救次数及剂量，两组出现较严重口腔溃疡各1例，经对症支持好转。高危组出现肾功能损害1例，经治疗很快恢复正常。最常见不良反应是粘膜炎，还可见轻度转氨酶升高、呕吐、轻度腹泻、皮疹、白细胞减少和发热。

　　表2 HD-MTX主要不良反应（略）
    
　　3 讨论
    
　　HD-MTX是预防髓外白血病不可缺少的特异性较强的药物。MTX是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，与二氢叶酸还原酶结合力比二氢叶酸强10倍。MTX与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转变成四氢叶酸，造成DNA合成障碍而对肿瘤细胞产生明显的抑制作用［5］ 。一般化疗药物不能透过血脑屏障和血睾屏障，而MTX可透过血脑屏障和血睾屏障，对耐药细胞和深部肿瘤细胞起到杀伤作用。然而MTX用量较常规剂量高出数百倍，在发挥良好抗肿瘤作用同时，也对多种器官系统造成严重损害。其不良反应发生率和严重程度直接取决于MTX血药浓度的高低和持续时间的长短。以CF作为MTX解救剂，可以有效防止其毒性反应，从而增加机体对大剂量MTX的耐受性。CF解救避免HD-MTX不良反应的同时，在一定程度上也解救了肿瘤细胞。故CF的解救原则是最大程度发挥MTX杀伤肿瘤细胞的作用，且不会造成致命性的不良反应，不会因此影响下一疗程的化疗，因此，必须适时、适量应用亚叶酸钙，消除对正常细胞的损害，又对肿瘤细胞进行有效杀伤。
   
　　目前公认的MTX中毒血药浓度为:给药后24h>10.0μmol.L，48h>1.0μmol.L，72h>0.1μmol.L。一般认为给药后24h血药浓度<5.0μmol.L，48h<0.5μmol.L较少发生不良反应，如超过则提示药物清除缓慢［6］ 。测定MTX血药浓度，及早发现血浆清除缓慢患儿并及时增加亚叶酸钙解救剂量和次数，对预防不良反应发生尤为重要。
   
　　我们通过监测应用MTX36h血药浓度指导第一次亚叶酸钙解救时间及剂量，48h和72h指导解救次数及停止解救时间。观察发现MTX给药后36h开始解救是最佳时间，在初始剂量加倍情况下，至48h MTX血药浓度几乎均<0.5μmol.L，有5例患儿48h MTX血药浓度>0.5μmol.L，在增加亚叶酸钙解救剂量后，有2例患儿至72h仍>0.1μmol.L，继续延长解救次数及剂量后，这2例患儿出现口腔溃疡，并出现轻微尿素氮升高1例，经积极治疗后好转，其余患儿未见明显药物损害的临床表现。分析排泄延迟主要原因为消化道反应影响口服补液量，导致MTX排泄延迟，血药浓度高。所以为了减轻MTX的不良反应，在治疗前尽可能让患儿处于比较良好的身体状态，做好水化、碱化，消化道反应明显患儿应加大静脉补液量，保护皮肤粘膜和肝功能，密切观察骨髓抑制状况，积极控制感染和支持治疗。在此基础上，我们建议有条件的单位尽可能做药物浓度监测，给予及时适当的亚叶酸钙解救，防止出现危及生命的严重不良反应，并且可避免过度解救而影响疗效。
   
　　我们认为，HD-MTX3～5g.m 2 连续24h静脉滴注，第36h CF解救方案是治疗急性淋巴细胞白血病的一种安全可行的方法，在没有血药浓度监测条件的基层，若能严格遵循HD-MTX治疗原则，是完全可以实施的。

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　　［1］叶 辉.大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展［J］.中华血液杂志，1999，20（2）:110-113.
   
　　［2］顾龙君，孙桂香，卢新天，等.小儿急性淋巴白血病诊疗建议（第二次修订草案）［J］.中华儿科杂志，1999，37（5）:305-307.
   
　　［3］叶 辉，顾龙君，陈 静，等.大剂量甲氨蝶呤静滴后四氢叶酸钙解救方案的探讨［J］.中华血液杂志，2000，21（2）:92-93.
   
　　［4］黄绍良.小儿血液病手册［M］.第2版.北京:人民卫生出版社，2000:941-943.
   
　　［5］彭 健，姚敏元.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的药代动力学［J］.药房，1996，7（2）:77.
   
　　［6］Evans WE，Relling MV，Boyett JM，et al.Dose pharmacokinetic variability influence the efficacy of high-dose methotrexate for the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia:what can we learn from small studies［J］?Leuk Res，1997，21:435-437.