HBV感染与肝癌关系的Meta分析
作者：叶小华 郜艳晖 张敏 徐英
【摘要】 目的： 探讨我国人群HBV感染与肝癌的关联程度，为预防决策提供依据。方法： 采用Meta分析法，对根据纳入标准和排除标准筛选出的24篇关于HBV感染与原发性肝癌关系的病例对照研究资料进行定量综合分析，比较固定效应模型和随机效应模型合并OR值的差异，比较剔除质量较差前后结论的差异，以评价Meta分析结果的稳定性。发表偏移的识别主要有漏斗图分析、线性回归法和失安全系数。结果： 异质性检验χ2=29.59，P=0.16，采用固定效应模型进行Meta分析，合并OR=11.81，95%CI为10.33～13.50。结论： HBV感染与肝癌呈高度相关，我国居民应加强乙肝疫苗的免疫接种。
【关键词】 乙型肝炎病毒； 肝癌； Meta分析
我国是原发性肝癌（以下简称肝癌）的高发地区，特别是江苏的启东、海门，上海的崇明、南汇，浙江的舟山、岱山，福建的厦门、同安，广东的中山、顺德，广西的扶绥、隆安等高发地区，肝癌死亡率大于30/10万。目前研究较多的肝癌主要危险因素有：乙型肝炎病毒(HBV)、黄曲霉毒素、饮水、酒精、肝硬化、血吸虫病以及遗传因素等等。肝癌死亡率高，病因复杂，引起了众多学者对肝癌病因的关注，并相应进行了大量的研究。由于研究的人群、年龄、地域、观察终点、观察方法等的不同，导致HBV感染与肝癌关系的流行病学研究结果多不一致。为此本研究在文献检索的基础上，采用Meta分析的方法对我国近10多年来有关HBV感染与肝癌关系的流行病学资料进行综合定量分析，以探讨目前我国人群中HBV感染状态与肝癌发生的关系，为制定预防策略提供理论依据。
1 材料与方法
1.1 资料来源
通过机检索医学文献数据库和文献追溯的方法，收集国内1993年1月～2007年 7 月间公开发表的关于HBV感染与肝癌关系的文献。本研究不包括尚未公开发表的文献。中文检索词包括：“原发性肝癌”、“乙型”、“病毒性肝炎”、“危险因素”、“病例对照研究”。
1.2 文献纳入标准
1993年1月～2007年7 月间国内外公开发表的文献；研究对象是中国人群；研究设计是病例对照研究；研究内容是HBV感染与原发性肝癌的关系，其中“HBV感染”定义为血清标志物HBsAg、HBeAg、Anti?HBe、Anti?HBc和HBV DNA中任一项阳性；文献的原始资料提供OR值及95%CI，或所提供的数据可转化为OR值及95% CI。
1.3 文献排除标准
对文献进行质量评价，排除重复报告的文献；报告信息太少以至无法利用的研究；未提供病例及对照来源；病例诊断标准不明确；无对照组；资料分析方法有误或不提供；未提供OR值及95 %CI或可以转化为OR值及95 %CI的数据；队列研究的文献；综述文献等。
1.4 资料分析
按照Meta分析的要求整理数据，建立数据库，并核校数据。应用Review manager4.2软件对HBV感染与肝癌的关系进行分析，以比值比（odd radio，OR）为效应指标，计算合并OR及95％可信区间。对研究文献所得的OR值进行异质性检验，若检验结果不拒绝零假设，可以采用固定效应模型（Mantel?Haenszel法）；若拒绝零假设，应采用随机效应模型（DerSimonian and Laird法）。资料的敏感性分析［1］主要是：①比较选择不同统计模型时，效应合并值的差异；②比较剔除样本含量较少的文献前后，结论的差异。发表偏倚的识别：漏斗图（funnel plots）分析、线性回归法和失安全系数（fail?safe number）法。
2 结果
2.1 研究资料的基本特征
本研究共检索到中文文献69篇，对文献进行质量评价，根据文献的纳人和排除标准，最后筛选出24篇HBV感染与肝癌关系的研究进行Meta分析。文献情况见表1。
2.2 Meta分析结果
24篇文献经异质性检验，χ2=29.59，P=0.16，提示采用固定效应模型进行Meta分析，合并OR为11.81（95％CI为10.33～13.50）。总体效应检验，Z=36.14，P＜0.00001，具有统计学意义，结果见图1。
表1 HBV感染与肝癌关系的文献 （略）
图1 HBV感染与肝癌关系的Meta分析（略）
2.3 敏感性分析
①比较固定效应模型和随机效应模型的Meta分析结果：随机效应模型估计出合并OR值为11.90（95%CI为10.21～13.88），与固定效应模型结果基本一致；②比较剔除样本含量较少的文献前后Meta分析结果：本次研究的资料中有3篇文献［8,23,24］样本量较少，其病例/对照数分别为50/50、52/52、90/40，对这些研究剔除后进行meta分析，合并OR为11.64（95%CI为10.15～13.34 )和剔除前结果相近。
2.4 发表偏倚的识别
如图2所示，漏斗图基本对称，大部分资料对应的点位于95%可信区间内；线性回归法结果表明t=1.32，P=0.20>0.05，因而不拒绝截距a=0的假设，表明漏斗图是对称的；失安全数为14075，远远大于5k＋10＝130，即需至少14075篇阴性结果文献才能推翻HBV感染与肝癌相关的结论，表明本研究可忽视发表偏倚的影响。图2 HBV感染与肝癌关系的漏斗图
3 讨论
罗瑞红等［25］开展的中国人群HBV感染与原发性肝癌关系病例对照研究的Meta分析，合并OR为11.34（95％CI为8.72～14.75）。本次研究严格按照纳入标准和排除标准筛选文献，剔除质量较差的文献，运用Meta分析方法估计合并OR为11.81（95％CI为10.33～13.50），与罗瑞红的研究结果非常相近。但是本次研究中OR值的可信区间更窄，本次研究的估计结果更为可信。
国外学者将流行病学中的危险性根据RR值分为高(>10)、中(2～9)和低(<2)3种情况，但是当RR<2时，即使具有统计学意义，也应慎重考虑其研究设计和研究方法的正确性［26］。RR的本质为率比或危险比，即暴露组与非暴露组发病率之比，或发病的概率之比；但病例?对照研究不能发病率，因而通常只能计算OR值。一般而言，在疾病发病率小于5%时，OR是RR的近似值，可以估计相对危险度。本研究所搜集的都为病例对照研究资料，以OR值作为反映相对危险度的效应指标。本次Meta分析结果显示HBV感染与肝癌存在高度关联，提示HBV感染是原发性肝癌的重要危险因素。
为了探讨Meta分析结果的稳定性，对研究资料进行敏感性分析，结果显示，随机效应模型的Meta分析结果与固定效应模型的基本一致，剔除样本含量较少的3篇文献前后Meta分析结果非常相近，提示本次研究的Meta分析结果较为稳定。
本次研究中发表偏倚的识别方法主要采用：漏斗图分析、线性回归法和失安全系数法。结果显示：漏斗图漏斗图基本对称，大部分资料对应的点位于95%可信区间内；线性回归法结果t=1.32，P=0.20>0.05，表明漏斗图是对称的；失安全数为14075，远远大于5k＋10＝130，表明需至少14075篇阴性结果文献才能推翻HBV感染与肝癌相关的结论。以上3种方法均提示本研究的发表偏倚已得到很好地控制。
肝癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为在不同地区、不同人群有不同的病因模式，有不同的主导因素。对肝癌的病因探讨、阐明分布并对肝癌高发区的高危险因素采取预防对策，如防治肝炎、消除霉变食物、改善饮水条件、改良咸菜和烹调的制作方法等，均起到积极的效果。针对HBV感染这个肝癌的重要危险因素采取以下预防对策：①新生儿免疫：婴儿出生后应尽早（24h内）进行免疫。因婴儿出生时或出生后不久注射乙型肝炎疫苗，对阻止肝癌的发生可能有长期的预防作用，同时也减少病原携带者，并在接种观察期间要进行血清学检测。②成人免疫：虽然大多数HBsAg携带者是早年感染的结果，成人发生携带状态者较少，但也不容忽视。因此，选择肝癌高发年龄，HBV标志阴性但暴露在感染中的成人，开展一定规模的疫苗接种，对预防肝癌的发生也有很重要意义。
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