健择联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

                        作者：顾爱琴，韩宝惠，沈洁，戚大江，熊丽纹

【关键词】  非小细胞肺癌；健择；顺铂；化疗

　　［摘要］  目的  观察健择与顺铂联合化疗方案(GP方案)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及毒副反应。方法  对82例Ⅲ期及Ⅳ期非小细胞肺癌患者给以GP方案治疗。健择1250mg/m2静滴第1、8天，DDP 70～80mg/m2静滴第1天,21天为1个周期，每例患者至少治疗2周期。结果  全组部分缓解30例，稳定44例、进展8例；总有效率为36.6%。初治病人有效率为43.2%，复治病人有效率为28.9%。全组中位生存期9.2个月，1年生存率为37.8%。最常见的毒副反应为骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度白细胞及血小板降低发生率分别为28.0%和24.4%，其余毒副反应较轻微，可以耐受。结论  健择联合顺铂化疗方案一线治疗或二线治疗晚期非小细胞肺癌均有较好疗效,毒性反应轻，患者的耐受性较好。

　　［关键词］  非小细胞肺癌；健择；顺铂；化疗
   
　　Clinical observation of gemcitabine plus cisplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

　　［Abstract］  Objective  To evaluate the therapeutic effects and toxicity reaction of gemcitabine plus cisplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods  82 patients with NSCLC in stage Ⅲ and Ⅳ were treated with gemcitabine 1250mg/m2 by intravenous infusion on 1st and 8th days,and cisplatin 70～80mg/m2  by intravenous infusion on 1st in a 21-day cycle.Each patient was treated at least for 2 cycles.Results  Of the 82 patients,30 cases got partial response,44 cases had stable disease,and 8 cases had progressive disease,with an overall response rate of 36.6%(30/82).The response rate was 43.2%(19/44) in the initial patients and 28.9%(11/38) in the retreated patients(P＞0.05).The medium survivals were 9.2 months.The 1-year survival rates were 37.8%.The main toxicities were leukopenia (incidence of 28.0% for grade Ⅲ and Ⅳ) and thrombocytopenia (incidence of 24.4% for grade Ⅲ and Ⅳ).Conclusion  The combination of gemcitabine and cisplatin is feasible, well-tolerated and effective scheme in either first-line or second-line treatment of advanced NSCLC.

　　［Key words］  non-small cell lung cancer;gemcitabine;cisplatin;chemotherapy

　　肺癌是严重威胁人类健康及生命的最常见的恶性肿瘤之一，肺癌发病率及死亡率逐年提高，而非小细胞肺癌(NSCLC)的发病率占肺癌的70%～80%，其中约2/3的患者确诊时已失去手术机会，对这些患者主要采取以化疗为主的综合治疗。健择为阿糖胞苷的类似物，属于细胞周期特异性抗代谢类药物，而铂类药物是NSCLC联合化疗的重要基础药物，研究已表明两者间有协同作用［1］。目前健择联合顺铂化疗方案是标准的一线方案之一，已广泛应用于临床。我们自2002年3月～2005年8月采用健择加顺铂联合化疗方案治疗晚期NSCLC患者82例，取得较满意疗效，现报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料  非小细胞肺癌82例,男60例,女22例；年龄40～74岁,中位年龄62岁。均经过病理或细胞学检查确诊，其中腺癌42例,鳞癌27例,低分化6例,腺鳞癌7例。初治病人44例，复治病人38例。TNM分期为ⅢA期8例，ⅢB期38例，Ⅳ期36例。所有病例均有可评价疗效的肿瘤观察指标及无脑转移，Karnofsky评分大于70分，能耐受2个周期以上的化疗，年龄小于75岁。治疗前血常规、肝、肾功能正常，预计生存期＞3个月，化疗后复查EKG、X线胸片、胸部CT及肝、肾功能。每周复查血常规。所有复治病例以前均接受过2个或2个以上化疗方案治疗后复发或进展，化疗方案有MVP、NP、TP等，但均未接受过健择治疗。

　　1.2  治疗方案  健择1250mg/m2静滴第1、8天,DDP 70～80mg/m2静滴第1天，同时配合水化、利尿和镇吐等处理。21天为1个周期，每例至少化疗2个周期。化疗2个周期后评定疗效。

　　1.3  疗效评定标准  疗效按WHO实体瘤客观疗效评定标准判定：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)；有效率为CR+PR。毒副反应评定按WHO抗癌药毒性分级标准，分为0～Ⅳ度。生存期为化疗开始至死亡或末次随访时间。

　　1.4  统计学方法  应用SPSS 10.0统计软件分析。有效率比较用χ2检验，生存资料用Kaplan-Meier法。

　　2  结果

　　2.1  临床近期疗效  全组82例患者均可评定疗效。无CR病例，PR 30例，SD 44例，PD 8例；总有效率为36.6%(30/82)。初治组有效率为43.2%(19/44)，复治组有效率为28.9%(11/38)；腺癌有效率为40.5%，鳞癌有效率为37.0%；ⅢA期有效率为50.0%，ⅢB期有效率为42.1%，Ⅳ期有效率为27.8%。初治与复治、不同的病理类型及不同TNM分期的组间有效率差异均无显著性(P＞0.05)。见表1。全组中位生存期为9.2个月，1年生存率为37.8%。

　　2.2  毒副反应  最常见的毒副反应为骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度白细胞及血小板降低发生率分别为28.0%和24.4%，胃肠道反应、皮疹及肝功能损害轻微，全组无肾功能损害和相关性死亡。见表2。

　　表1  健择联合顺铂治疗非小细胞肺癌的疗效  (略)

　　表2  毒副反应(略)

　　3  讨论

　　健择(Gemcitabine，吉西他滨)是一种人工合成的嘧啶核苷类药物，其化学名称为2’脱氧-2’,2’-盐酸二氟脱氧胞苷，是细胞周期特异性抗代谢类药物，其结构与阿糖胞苷相似，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，并可阻止G1期向Ｓ期的进展。它在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的代谢产物二磷酸和三磷酸双氟脱氧胞嘧啶核苷，竞争性结合进入DNA链中，抑制DNA链继续延长，引起细胞凋亡［2］。国外多中心研究表明健择单药治疗非小细胞肺癌有效率为20%～26%［3～4］，且毒性反应较轻。顺铂是细胞周期非特异性药物，可作用于细胞周期的任一时限。当顺铂和健择联合应用时可增加两者的细胞毒作用，从而提高治疗非小细胞肺癌的有效率，并在一定程度上改善患者症状，提高生活质量［5］。临床研究表明，GP方案是治疗NSCLC的有效方案，报道健择加顺铂联合化疗有效率为34.3%～53.0%，中位生存期8～13个月［6～8］。临床随机研究也证实，该药最大的特点是患者耐受性较好，能延长患者的疾病进展时间(TTP)，提高患者1年生存率［9］。本组用健择联合顺铂治疗82例晚期非小细胞肺癌，总有效率为36.6%。中位生存期为9.2个月，1年生存率为37.8%，与文献报道相似。其中初治组有效率为43.2%，复治组有效率为28.9%，两组有效率差异无显著性，这说明健择联合顺铂治疗晚期NSCLC，无论是初治还是复治，均有较好的有效率。

　　本组用健择联合顺铂最常见的毒副反应为骨髓抑制，主要是白细胞及血小板降低，Ⅲ～Ⅳ度白细胞及血小板降低发生率分别为28.0%和24.4%，主要发生在复治病人中，可能与患者二线治疗时的骨髓储备功能较低有关，应用G-CSF、白细胞介素-11及支持对症处理后均能恢复正常，无严重感染及出血。胃肠道反应主要由顺铂引起，使用止吐药物对症治疗效果较好。皮疹及肝功能异常轻微，对症治疗后即能改善，不影响继续化疗。极个别出现轻度脱发和静脉炎,全组无肾功能损害和治疗相关性死亡。

　　综上所述，健择联合顺铂化疗方案一线治疗或二线治疗晚期非小细胞肺癌均有较好疗效,毒副反应较轻，患者耐受性较好，值得在临床上进一步推广应用。

　　［文献］

　　1  Van Moorsel CJA,Pinedo HM,Veerman G,et al.Mechanisms of synergism between cisplatin and gemcitabine in ovarin and non-small cell lung cancer lines.Br J Cancer,1999,80(7):981-990.

　　2  Barton-Burke M.Gemcitabine:A pharmacologic and clinical overview.Cancer Nurs,1999,22(2):176-183.

　　3  Asai G,Fukuoka M.Phase Ⅱ studies of gemcitabine for non-small cell lung cancer in Japan.Gan To Kagaku Ryoho,1999,26(7):884-889.

　　4  Ricci S,Antonuzzo A,Galli L,et al.Gemcitabine monotherapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer:a multicenter phase Ⅱ studies.Lung Cancer,2000,27(2): 75-80.

　　5  Sandler A,Nemunaitis J,Denham C,et al.Phase Ⅲ trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advance or metastatic non-small cell lung cancer.Clin Oncol,2000,18(1):122.

　　6  Schiller JH,Harrington D,Sandler C,et al.A randomized trial of four chemotherapy regimens in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Proc Am Soc Clin Oncol,2000,19:2.

　　7  Bretti S,Manzin E,Loddo C,et al.Gemcitabine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer:A phase Ⅱ study.Anticancer Res,2002,22:3039.

　　8  倪秉洁.GP方案治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效观察.癌症进展杂志,2005,3(3): 276-278.

　　9  Domine M,Casado V,Estevez LG,et al.Gemcitabine and Carboplatin for patients with advanced non-small cell lung cancer.Semin Oncol,2001,28(3):9-16.