肺血栓栓塞症患者肝素抗凝达标剂量与时间初步探讨
【摘要】 目的 探讨以13 u/（h·kg）作为肝素起始剂量的PTE患者抗凝达标时的维持剂量与达标时间。方法 记录25例PTE患者前及使用肝素后每6 h一次的APTT和血浆肝素浓度值；在肝素起始剂量13 u治疗下24 h、48 h、72 h APTT达标率，至APTT稳定达标所需时间，所有患者每天肝素需求总量。结果 累积剂量平均法推算的所有患者单位时间内肝素维持量平均（12.43±2.58）u/（h·kg），95%可信限区间为11.37～13.50 u/（h·kg）；回归方程推导的肝素维持量分别是（11.52±2.71）u/（h·kg）与11.01～11.36 u/（h·kg）。各种维持量中，实际维持量介于11～13 u/（h·kg）的患者在24 h与72 h内所占比例均最高，分别为37%与32%；使用11～13 u/（h·kg）维持剂量者首日达标率75%，次日为100%。所有患者在起始剂量13 u/（h·kg）治疗并依Raschke量表调整后24 h、48 h、72 h累计APTT达标率分别是76%、96%、100%；所有患者达标时间中位数为18 h，众数为12 h。结论 本组PTE患者平均肝素维持剂量介于11～13 u/（h·kg）；在肝素起始剂量13 u/（h·kg）治疗下所有患者24 h累计APTT达标率为76%，达标时间中位数为18 h。
【关键词】 肝素 APTT 肺栓塞 抗凝治疗
Initial study of heparin dosage and time on APTT target in pulmonary thromboembolism
LUO Hua，LIANG Ying.ICU of Peking University Shenzhen Hospital，Shenzhen 518036，China
［Abstract］ Objective By using 13u/（h·kg） of heparin as initial dosage to treat PTE，to evaluate prospectively maintenance dosage and the time when APTT achieve therapeutic target.Methods In 25 PTE cases，the value of APTT and heparin concentration before and every 6 h after therapy were recorded sequently.The rates to achieve APTT target on 24 h，48 h and 72 h after 13u/（h·kg） initiation were calculated respectively.Time to achieve APTT target stably was determined.Total requirement dosage and maintenance dosage of heparin among all individuals were reckoned when APTT reached therapeutic range.Results The maintenance dosage of all averaged 12.43±2.58 u/（h·kg） ［95% CI 11.37～13.50 u/（h·kg）］and which were（11.52±2.71）u/（h·kg） and 11.01～11.36 u/（h·kg） in regression formula.Who treated with 11～13 u/（h·kg） of maintenance dosage had most great rate to reach APTT target，37% and 32% respectively，within 24h and 72h after beginning anticoagulation.75% of all individuals who used 11～13 u/（h·kg） as maintenance dosage achieved APTT target on first day and then 100% of them did on the following day.All individuals who began with 13 u/（h·kg） and adjusted dosage according to Raschke nomogram succeed in 76%，96% and 100% of rate to reach APTT target on 24 h，48 h and 72 h respectively.In which，nobody had APTT over therapeutic range on first day.The median of hour to reach APTT target was 18 h and the mode was 12 h.Conclusion Average maintenance dosages of all cases in this study range from 11 to 13 u/（h·kg）.76% of all individuals beginning with 13 u/（h·kg） reache APTT therapeutic target within the first 24 h.The median of hours to achive APTT target in all individuals is 18 h.
［Key words］ heparin;APTT;pulmonary embolism;anticoagulation therapy
肝素是PTE抗凝治疗的重要组成部分，其剂量及使用方法直接影响患者的预后。国外临床试验证实［1］，适宜的基础维持量对24 h内尽早达标甚为重要：未达标的时间越长，栓塞复发率越高；超标的时间越长，出血发生率亦越高，死亡率越高。2000年第六次美国抗凝共识会议提出的依据不同体重及APTT值调整肝素剂量量表（Raschke量表），为指导临床肝素规范化及个性化治疗迈出了重要的一步［2］。但是近年来，国外不少医疗中心在临床实践中发现，Raschke量表推荐的肝素起始量及维持量18 u/（h·kg）［3］与大多数患者肝素需求量偏离较大，这不仅影响了达标速度且增加了患者的支出和痛苦。肝素起始量是否接近患者个体实际需求的维持量是影响达标速度及调动幅度的关键。安贞呼吸科曾对1996～2001年内42例PTE住院患者的肝素用量进行回顾性分析［4］，也初步发现该组患者的肝素平均维持量较Raschke偏小，近似于13 u/（h·kg），与近来国外部分试验结果相同。因此，在肝素起始维持量的选择上临床工作者的态度日趋客观谨慎。探讨一个与多数PTE患者相近的肝素基础维持量，验证国内患者使用小剂量肝素［13 u/（h·kg）］的近期临床达标率，成为我们前瞻性试验关注焦点之一。基于以上考虑，笔者借助线性回归的方法，选择13 u/（h·kg）作为PTE患者肝素抗凝起始量进行本次临床研究。
1 对象与方法
1.1 研究对象 2002年9月～2004年12月在安贞医院呼吸内科住院的肺栓塞患者25例。男13例，女12例，平均年龄（54.3±14.7）岁，体重（71.7±11.4）kg;病程5～30天，平均21.6天;栓塞面积平均（10.2±4.0）段。单纯肺栓塞者12例，肺栓塞合并下肢深静脉血栓者13例；其中合并高血压病7例，合并冠心病3例，合并糖尿病3例；治疗前后全部患者均具有正常的肝功能（ALT，AST）肾功能指标（BUN，CR）。应用重组组织纤溶酶原激活剂或尿激酶溶栓后续贯肝素及华法令抗凝者13例，单纯应用肝素并华法令抗凝者12例。
1.2 方法 遵循严格的治疗方法与抽血规范；使用Sysmex CA-1500凝血仪检测肝素浓度（抗Ⅱa因子法）和APTT（发射底物法）。记录溶栓或抗凝前基础APTT和血浆肝素浓度及使用肝素冲击量后即刻开始到使用肝素满72 h内每6 h 1次的APTT和血浆肝素浓度；计算在肝素起始剂量13 u治疗下24 h、48 h、72 h APTT达标率，至APTT稳定达标所需时间，所有患者每天肝素需求总量，并推算其稳定达标时肝素维持量；运用相关性与单因素线性回归的统计学方法探讨血浆肝素浓度与APTT值的线性关系、肝素剂量与APTT值的线性关系。
1.3 统计学方法 以Microsoft Access 2000建立数据库;计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以百分数表示。以Microsoft Excel 2000进行散点图描绘。以SPSS 10.0版统计软件进行Pearson相关性与单因素线性回归分析，进行两组计量数据的方差齐性检验与t检验。组间差异比较均以P<0.05为差异有统计学意义（选择双侧检验）。
2 结果
（1）在单纯肝素治疗期间所有患者抗凝治疗全部达标，无一例发生明显的大出血及栓塞复发。平均每人每日使用肝素总量（21321.9±5743.0）u；所有患者单位时间内肝素维持量平均（12.43±2.58）u/（h·kg），95%可信限区间为11.37～13.50 u/（h·kg）；各种维持量中，实际维持量介于11～13 u/（h·kg）的患者在24 h与72 h内所占比例均最高，分别为37%与32%；使用11～13 u/（h·kg）维持剂量者首日达标率75%，次日为100%。（2）所有患者在起始剂量13 u/（h·kg）治疗并依Raschke量表调整后24 h、48 h、72 h累计APTT达标率分别是76%、96%、100%；首日无超标患者；所有患者达标时间中位数为18 h，众数为12 h。（3）肝素浓度与APTT的线性关系（均有P<0.05）：个体内相关系数为0.618～0.914（线性）与0.640～0.873（lg），决定系数为0.382～0.836（线性）与0.409～0.762（lg）；个体间相关系数为0.779（线性） 与0.707（lg），决定系数为0.607（线性）与0.500（lg），回归方程为APTT=132.99×肝素浓度+35.11、lgAPTT=0.599×肝素浓度+1.671及肝素浓度=0.0045×APTT-0.055、肝素浓度=0.834×lgAPTT-1.260。推导维持量为人均（11.52±2.71）u/（h·kg），95%可信限区间为10.91～12.12 u/（h·kg）。（4）肝素剂量与APTT的线性关系：个体内相关系数为0.548～0.883 （线性），决定系数为0.300～0.780（线性）；个体间相关系数为0.164～0.609（线性），决定系数为0.027～0.371（线性），回归方程为APTT=2.72×肝素剂量+35.265 （P=0.003），肝素剂量=0.0144× APTT +10.356 （P=0.003）。推导的肝素剂量为11.01～11.36 u/（h·kg）。
3 讨论
普通肝素应用于肺血栓栓塞症的救治已多年，其疗效肯定﹑起效快早已为人们熟知。近年来，肝素抗凝正趋向于精确的个体化肝素剂量。20世纪90年代初的据体重调节肝素量表法（weight-based heparin dosing nomogram） ［3］渐趋成熟，其代表为Raschke量表。该量表对于肝素起始量﹑维持量﹑调整肝素的速率﹑停药的标准等进行了细致的规定。它推荐:静注肝素的负荷量为80 u/kg，持续静滴的起始量与维持量为18 u/（h·kg）。当时Raschke报道有89%的栓塞性疾病患者24h内达标，而用传统的标准肝素剂量调节法只能达标77%;二者对比差异明显，这在当时的确是一个很大的改进，故美国胸科医师协会2000年推荐依据Raschke量表对肺血栓栓塞症进行肝素规范化治疗。由此提示抗凝策略的核心问题就是肝素的有效剂量问题。
3.1 肝素起始量与维持量 本组研究采用APTT 46～70 s作为抗凝达标；以APTT连续达标12 h及以上为稳定达标的标准。APTT稳定达标时对应使用的肝素剂量定义为维持量。起始量的选择，并不影响维持量的大小。但是，选择一个与患者实际维持量相近的起始量则尤为重要，因为该起始量有助于APTT快而稳定的达标，从而影响疗效。
3.1.1 国外研究焦点 美国胸科医师协会2000年推荐应用18u/（h·kg）的起始量与维持量对肺血栓栓塞症患者进行肝素规范化治疗；但近年来，该剂量的适用性在国外不少医疗中心已引起了关注。国外部分学者重复了Raschke 的治疗方法，结果与其有差异：有些试验约42%的患者APTT超标，故他们推荐肝素初始剂量下调为15 u/（h·kg）；Schlicht的研究开始使用了18 u/（h·kg） 的起始量，首日APTT达标的只有18%，超标者高达82%，改用13 u/（h·kg） 肝素作为起始剂量后，首日APTT达标者达84%［5］；Yee和Norton等通过试验发现对于肥胖患者使用16 u/（h·kg） （以理想体重）或12 u/（h·kg） （以实际体重计算）作为维持量较为理想［6］；Brown的研究也使用了80 u/kg的负荷量及18 u/（h·kg）的维持量［7］，结果其APTT测值远大于达标范围值，平均约111 s，幸好出血并发症并未相应增多。故国外有识之士在肝素维持量的选择上已比较客观谨慎。
3.1.2 既往治疗经验 既往入住安贞呼吸科42例PTE患者中曾有5名在接受18 u/（h·kg）这一治疗量时因血液不凝固、APTT超标（＞190 s持续3 h）或出血迫使临床医师减量或停用肝素；但是因为我们对该剂量缺乏大规模的使用经验及长久的跟踪调查，故目前不宜盲目评判18 u/（h·kg）对国内患者的疗效。而我科另一组回顾性资料（42例）显示仅有16%的PTE患者达标时肝素用量与国外推荐剂量18 u/（h·kg）接近，而绝大多数PTE患者（73%）达标时肝素维持量都在13 u/（h·kg），结果与国外Schlicht研究近似。
3.1.3 本次试验结果 以上临床实践，促使我们进一步探讨国内患者肝素维持量的个体化问题及其影响因素。观察国内患者使用小剂量肝素［13 u/（h·kg）］的达标情况，也成为我们的关注焦点之一。本次前瞻性临床研究采用了13 u/（h·kg）初始剂量，从数学模型上以3个不同的角度探讨维持量并客观证实了本组平均维持量的大小近似于11～13 u/（h·kg）：（1）本组入选的患者全部达标且达标时平均维持量符合正态分布（正态性检验P=0.757），根据正态分布资料的均数与其众数相等或相近的原理，可以用累积剂量平均法推导维持量大小为：人均（12.43±2.58）u/（h·kg），95%可信限区间为11.37～13.50 u/（h·kg）。结果与本科既往的回顾性资料结果［（12.5 ± 4.75）u/（h·kg）］相近［4］。（2） 本试验据APTT预测肝素浓度的线性方程推导维持量为人均（11.52±2.71）u/（h·kg），95%可信限区间为10.91～12.12 u/（h·kg）。（3）以APTT为自变量，肝素剂量为因变量的回归方程推导的肝素剂量为11.01～11.36 u/（h·kg）。前者应用累积剂量平均法因为涵盖了超标剂量的信息，故所求剂量稍大；后两者应用线性回归的方法，其肝素剂量预测值相近。以上3种方法所求维持量大小均介于11～13 u/（h·kg）。本组资料还显示，72 h内实际维持量为11～13 u/（h·kg）的患者比例最高，占32%。治疗首日达标的患者37%维持量为11～13 u/（h·kg），其所占比例在首日所有剂量患者中也是最高的。经过以上探讨，为小剂量［11～13 u/（h·kg）］肝素在临床的应用找到了数学依据。
3.1.4 剂量差异产生的可能原因 既往的临床实践与本次试验结果都显示客观存在不同于18 u/（h·kg）起始量的多样选择。同样，本组患者维持量虽然以11～13 u/（h·kg） 居多，但其整体范围8.58～17.71 u/（h·kg） 也显示了剂量的多样性与个体差异。笔者认为剂量的差别除了因为东西方人种差异及形成PTE诱因不同之外，可能还存在其他多种干扰因素。Robert曾尝试把肝素需求量与全体重、性别、症状开始时间、吸烟与否等因素进行多元回归分析，求出肝素清除率公式为［8］:
kd=-0.123sex-0.247DVT-0.005age+0.387smoke+0.906
结合表观分布容积与肝素负荷量，即可预测肝素稳态浓度与维持量。据此Robert出：吸烟者比不吸烟者肝素清除得快，不吸烟者肝素半衰期长于吸烟者;男性的肝素清除速率比女性的快，故男性对肝素的需求量大于女性。在血栓性疾病患者栓塞症状出现的24 h内开始给予抗凝治疗，则患者肝素需求量大于24 h后才治疗者。
经过对比，发现本试验与记载的Raschke试验在设计上大致存在以下差异：（1）Raschke的试验共纳入具有PTE、DVT、不稳定型心绞痛、急性外周动脉缺血及脑梗死等疾病的62例患者，其中20例还具明显的栓塞倾向［2］（即合并有肿瘤，栓塞既往史或相关性疾病如抗磷脂抗体综合征）；而本组25例试验对象全部是PTE及DVT患者，病史中不包括肿瘤及抗磷脂抗体综合征等病。（2）Raschke试验中未提及患者的平均病程，但其治疗延误时间（从确诊到治疗的时间）仅仅为5.8 h;相比之下，本组患者平均病程约21天，治疗延误时间较长，约3～48 h。（3）前者吸烟患者比例为36%，本试验组为28%。这样，两组试验对象实际代表的病种不尽相同，治疗延误时间长短不一，吸烟患者比例多少不均，均可能导致肝素需求量的差异。Raschke试验存在以上的三个因素，依据Robert 的研究结果可令肝素需求量升高。
3.1.5 启发 如何看待国内外肝素起始量与维持量的差异？笔者认为：对国外Raschke量表的认识不能只停留在简单地将肝素起始量与维持量固定于18 u/（h·kg），而更主要的是应认识到国外患者的快速达标，并非由于采用了大的起始量，而是由于采用了与患者体重相匹配及体内需求相近的剂量，即其向临床展示了探讨剂量个体化的重要性。对于他们，18 u/（h·kg）正好能满足大多数国外患者的需求。因而，对不同人种、不同疾病状态下的患者，其肝素起始量与维持量的需求在理论上可以不同。各医疗中心应根据患者实际情况，摸索符合本治疗领域的个体化剂量。
我科既往的回顾性资料显示有易栓症、血栓遗传病史及恶性肿瘤者，肝素维持量偏大［4］。究其原因，可能与有血栓遗传家族病史患者血浆中AT-Ⅲ缺乏；肺、肾实体肿瘤并PTE患者血浆中促凝物质过多，以及有慢性PTE者AT-Ⅲ消耗过多及肝素抵抗有关。而以骨折、创伤、冠脉造影等有创操作为单发诱发因素的PTE者，肝素需求量低于前者。
3.2 达标时间 肝素个体化剂量的准确选择有助于实现APTT快而稳定的达标。在临床实践中，我们习惯把APTT实现稳定达标的开始时间称为达标时间。在肝素起始剂量13 u/（h·kg）治疗下，25例中有11例PTE患者首日12 h即实现APTT的稳定达标，所占比例44%是最高的；所有患者达标时间平均为（21.4±13.4） h，中位数为18 h，众数为12 h。24 h、48 h、72 h累计APTT达标率分别是76%、96%、100%，治疗首日APTT稳定达标率最高。
3.2.1 达标差异产生的可能原因 以上这些达标率虽然没有Raschke 当时报道的那么高［2］，但我们首日无超标患者，而Raschke的首日超标率为27%。除剂量选择不同可能导致达标差异外，也许还有其他影响因素。Raschke关于达标的定义较模糊，其强调“快”但似乎未强调“稳定”；在同一批患者，其首日达标率有报道57%，也有报道89%的，不知是否定义不一样。本研究严格地定义了“稳定达标”，使得APTT每天至少12 h处于46～70 s的有效抗凝期内。另外Raschke的试验首日用肝素，次日并用华法令；其并未严格剔除合并抗凝期华法令对APTT达标的协同影响［9］，所以达标时间显得更快，达标率显得更高。而我们的试验反映了单纯肝素的抗凝效应。不同的研究前提导致不同结果。
3.2.2 达标的意义 国外学者经过多年的肝素抗凝治疗实践达成共识，在治疗第一个24 h内，如果反映抗凝疗效的APTT值之比不达标，则栓塞复发的风险比例升高。Hull等报道了第一个24 h内APTT早达标可以使栓塞复发率从25%下降至2%［3］。而对于超标，Hull等于20世纪90年代初指出超标的APTT与出血率的升高关联不大；但临床试验GUSTO-1指出［10］，APTT大于70 s与出血、高死亡率等有关。无论如何，APTT在24 h内的早达标、并且稳定达标是与预后挂钩的。
至于前24～48 h肝素的治疗会影响到预后的原因，如数周或数月后栓塞复发，Raschke曾对此提出假说，他认为主要是由于患者本身存在的肝素抵抗现象引起的；Hull也提出过，正是由于抗凝达标慢，使得凝血酶“趁机”结合到栓子上，逃避了肝素-抗凝血酶Ⅲ复合物的作用，导致再栓塞。鉴于国外临床试验的结果与假说，我们认为应把首日达标时间及比率作为与预后相关的指标之一，作为临床治疗追求的近期目标之一。对于持续不达标的PTE患者，除肝素起始剂量选择不当之处，当注意是否合并有易栓因素。
3.2.3 启发 抗凝循证治疗学的，要求临床不能仅仅满足于抗凝指标如APTT、PT等的短期改善，而且要把降低出血及栓塞并发症、改善患者生存质量及远期预后作为最终治疗目的。肝素起始剂量13 u/（h·kg），在本试验中已可以满足大部分患者24 h内快而稳定达标的短期目标，但为顺应循证医学的要求，有待今后开展大规模临床试验进行远期疗效的严格评估。
综上所述，本组PTE患者平均肝素维持剂量介于11～13 u/（h·kg）；在肝素起始剂量13 u/（h·kg）治疗下所有患者24 h累计APTT达标率为76%，达标时间中位数为18 h。无论是回顾性或前瞻性研究，从我们的临床实践与数学模型可发现，治疗中的确存在部分患者的维持量小于18 u/（h·kg），在他们当中相当多患者需求量位于11～13 u/（h·kg）；这一发现为国内部分患者肝素治疗个体化选择小剂量提供了现实依据。我们认为，对治疗群体肝素个性化剂量的准确选择应体现在：（1）起始量与维持量相近；（2）该剂量能确保大多数患者APTT首日快而稳定的达标。
本研究受SARS影响，样本量偏小，研究时间短，没有为循证抗凝治疗学提供13 u/（h·kg）对远期预后影响的数据。有待于我们今后开展前瞻性大规模的临床试验探讨11～13 u/（h·kg）肝素剂量的实用性及与其他剂量［如18 u/（h·kg）］疗效对比。
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