冠状动脉支架再狭窄防治办法

                 作者：张庆辉，周典贵，白秀梅，惠凯，袁玉英

【关键词】  冠状动脉支架　

    如何解决支架内再狭窄（ISR）是当今冠心病介入最令人关注的难题之一。近年来,针对再狭窄发生的机制、影响因素［1］及防治措施,进行了较多研究,如术中操作规范化，药物涂层支架、血管内放射治疗［2］、再狭窄的基因治疗以及口服药物预防等。而前两者,已完成或正在进行的多个临床试验已展示了令人振奋的结果。

    １  支架内再狭窄的发生机制和影响因素

    1.1  手术过程  由于介入治疗中心脏一直处于跳动中，给支架定位造成困难。由于心脏狭窄血管较长，需要2～3个支架叠加，还需要植入后再扩张，这都对血管内皮和平滑肌造成过度损伤，导致支架局部的内膜组织过度增生。

    1.2  组织学发生机制  目前公认的支架内再狭窄主要原因是植入支架局部的内膜组织过度增生。现在研究认为糖尿病、支架植入数、支架植入后最小管腔直径及过长的靶病变是ISR独立危险因素。而高血压、复杂病变、小血管病变、长支架植入等也可使支架内再狭窄危险性增高。另外,研究发现服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可增加支架内再狭窄的发生率,但机制尚不明了。Palmaz等发现支架种类、所用材料也与支架再狭窄发生率有关,如钽支架较不锈钢支架再狭窄率更低。

    2  支架内再狭窄防治措施

    针对支架内再狭窄的治疗,临床上已采用多种治疗技术,如球囊扩张术、切割球囊、冠脉旋磨术、定向冠脉斑块旋切术、准分子激光冠脉成形术和放射治疗等［8,9］,疗效各有不同,除放射治疗外,其余技术都对预防支架内再狭窄无明显作用,故目前防治措施研究热点主要为ISR的预防手段。

    2.1  尽量避免或减少支架内再狭窄的危险因素  临床医生应根据患者临床特点、病变特点选择支架植入适应证和适当类型的支架。尽量减少支架植入的个数，避免多个支架叠加。手术过程中，减少术中、术后扩张的次数，选择合适和柔软的球囊，尽可能减少血管内膜损伤以减少内膜反应性增生。实践中发现，尽量保持支撑不移位，是减少血管损伤的方法之一。

    2.2  药物涂层支架  药物涂层支架即将抗血栓和抗增殖药物包被于冠脉支架上,植入冠脉后药物在局部以“洗脱”方式缓慢释放,既能增加局部药物浓度,又能减少全身副作用,从而降低再狭窄率。根据药物和作用不同可分为两大类。

    2.2.1  抗血栓作用的涂层支架  如携带肝素、磷酸胆碱、碳化物等。因现在的支架均为金属材料,金属所带负电荷暴露在血液中可促进凝血过程,此类物质在支架表面形成完整的包膜,能减少血栓形成,进而降低再狭窄率［11］。

    2.2.2  抗增殖作用的涂层支架  通过携带抗有丝分裂素（如雷帕霉素sirolimus、泰素paclitaxel、放线菌素D等）、抗炎剂、金属蛋白酶抑制剂等,因其与血管壁持续的相互作用而抑制支架术后血管内膜的过度增殖,降低再狭窄。

    2.3  内皮细胞种植支架  用内皮细胞种植于支架表面的方法不但可以减轻和修复冠脉介入术后的血管内皮细胞损伤,减轻诱导再狭窄的始动因素,避免金属支架与血液直接接触,还可以通过内皮细胞分泌的活性,如一氧化氮、前列腺素等,进一步降低再狭窄。

    2.4  其他支架  有研究利用生物工程技术合成的多聚体包裹支架,或直接以可降解生物聚合物替代金属材料制成的支架,可以避免因金属表面所带负电荷吸引血小板聚集,并减少支架对血管内膜的刺激,从而降低支架内再狭窄率,这些技术目前主要仍处于试验阶段。

    2.5  血管内近距离放射  血管内放射治疗可以有效地抑制支架植入后内膜的过度增殖,防止血管的病理重塑,减少支架内再狭窄率。临床使用的放射源主要有γ源和β源。γ放射源穿透能力强,放射剂量较均匀,但使用和防护问题较大;β放射源虽穿透力较弱,但已有研究表明对支架内再狭窄同样有良好的治疗效果,且使用方便,不易造成放射污染。血管内放射治疗从方法上又可分为3类:采用导管或导丝近距离照射、放射性球囊和放射性支架。血管内近距离放射治疗对抑制血管内膜增生有明显效果,业已完成的多中心随机试验已经证实了血管内放射治疗对支架内再狭窄治疗的有效性和安全性，但是冠脉内近距离放射治疗也存在一些并发症,如边缘效应,即放射治疗后在病变边缘出现明显的内膜增生,导致病变边缘狭窄。另外,放射治疗后易引起迟发支架内血栓形成,有研究认为，延长抗血小板治疗及尽量避免放射治疗,同时植入新支架或肝素涂层支架,将有助于避免放疗后晚期血栓形成。

    2.6  基因治疗  近两年来，心血管系统的基因转移和基因治疗有了很大进展,有些已成功用于临床,但仍有一些问题亟待解决。例如:基因载体的安全性、特异性和可控性;基因转移和表达的效率;基因的修复和替换等,随着理论和技术的,这些问题正在或将会被克服,相信在将来,基因治疗必将在再狭窄治疗中占据更加重要的地位。

    2.7  口服药物预防ISR  目前使用的预防支架内再狭窄的口服药物主要是抗凝和抗血小板聚集剂,已列入支架术后常规治疗,其中血小板膜糖蛋白 b/ a受体抑制剂Abciximab因对平滑肌细胞表面受体有交叉作用,理论上可在减少血栓形成的同时抑制平滑肌增殖进而降低支架内再狭窄率,已有研究发现支架植入术合并使用Abciximab可减少靶血管再次进行血运重建的可能性。最近的研究提示，口服Everolimus（Certain,一种与雷帕霉素结果十分相似的增殖信号抑制剂）的动物实验显示,对支架内膜增生有较明显的抑制作用,且耐受良好,为口服药物预防ISR带来了新的曙光。

    3  展望

    近年来,有关各种涂层支架、冠脉内放射治疗、基因治疗以及口服药物的研究为解决冠脉支架内再狭窄带来了新的希望,人们有理由相信随着基础医学和临床医学的进步,支架内再狭窄这一冠心病介入治疗难题终将被克服。

    ［］

    1  田建伟,赵连友,郑强荪.PTCA术后再狭窄机制的研究现状.心脏杂志,2003,14（4）:353-358.

    2  高东升,陈润芳.冠状动脉内照射对再狭窄的防治作用及其存在的问题.心脏杂志,2002,14（5）:443-445.