血糖变异性与微血管并发症

【摘要】  　　目的与方法：糖化血红蛋白(HbAlc)作为血糖平均水平的指标与糖尿病慢性并发症发生的风险呈正相关，此观点已得到公认，即使HbAlc水平相同，并发症发生的风险也不相同。基于这一观察的推测是，血糖变异性可能是独立于糖化血红蛋白的糖尿病慢性并发症的预测因子。针对血糖变异性量化有多种方法，血糖大幅度波动可通过多种途径对微血管造成损害。结果与结论：本文主要综述了血糖变异与糖尿病微血管并发症的流行病学相关性和机理。　

【关键词】  血糖变异性 糖化血红蛋白 糖尿病微血管并发症

　　Blood—glucose Variability and Microvascular Complications

　　　Abstract： Objective and Method: HbAlc is the gold standard to reflect the long duration glucose control，But the researches of diabetic control and complication study discovered：even if theHbAlc were same level，the risk of complications were different．According to those observations to presume that blood—glucose variability might be a predicative factorfor diabetic chronic complications which is independent on HbAlc．Apparent glucosefluctuation damage the microvascular by many kinds pathways．Result and Conclusion:This article reviews the epidemiology correlation and mechanism on blood—glucose variability  and diabetic microvescular complications.

　　Key words：  Blood—glucose variability；  HbAlc；  Diabetic microvascular complications         

　　美国大学组糖尿病计划(UGDP)、英国前瞻性糖尿病研究计划(UKPDS)、糖尿病控制与并发症试验(DCCT)等大量临床研究己明确显示：糖化血红蛋白HbAlc作为血糖平均水平的指标与糖尿病慢性并发症发生的风险呈正相关。然而HbAlc尚不能完全解释糖尿病并发症的危险性。进一步分析DCCT的结果发现，强化组和常规治疗组在治疗起效时间上是有差异的，如HbAlc值相似但常规治疗组糖尿病视网膜病变的发作率高于强化治疗组［1］，由此推测HbAlc也许不能完全反映血糖控制的程度。DCCT研究者提出HbAlc所不能反映的“糖尿病血糖控制的其他特征”可能增加或改变并发症的危险性。那么这些其他因素是什么?进一步的研究发现血糖变异性程度可能是其中之一。

　　1  血糖变异性及其量化     

　　节律性是生物体普遍的一种生理现象，如激素的周期及节律性分泌。通过血糖连续监测我们发现血糖同血压等生理指标一样存在波动性。而不同的个体其血糖波动程度也不一样，相似的HbAlc水平可以有不同的血糖谱：如A、B两患者的血HbAlc值均为7．5％，但是B患者的血糖变异范围大于A患者。由此可见HbAlc是反映血糖平均水平的指标，而血糖变异性则体现了血糖整体水平。依据一天内的变异性和每天的重复性，可以量化血糖的不稳定性［2］。针对血糖变异性量化有多种方法。最简单的方法是通过每天平均血糖的标准差(bloodglucose SD)得来［3］。计算血糖的标准差虽然方便简单，但不能区别缓慢的和剧烈的变异，反映血糖变异的信息过于简单。M值是通过比较病人的血糖值与理想的血糖水平，主要强调血糖低值。平均血糖漂移幅度(nlearl amplitude of glycemic excursions，MAGE)是24h内漂移幅度大于1个血糖标准差的血糖漂移的平均幅度。平均血糖漂移幅度主要体现血糖的最大的偏移，它只是相对适当的评价血糖的变异性。低血糖指标(Low Blood Glucose Index，LBGI)是一个新的变异指数，它赋予血糖一个从0(≥110mg／d1)到100(20mg／d1)不等的值，它反映了低血糖的发生频率和严重程度，是严重的低血糖的最好指标。日间血糖平均绝对差(Mean of Daily Differences，MODD)是2个连续24h监测期间相匹配测定值间的平均绝对差，评价血糖日间的变异性［3］。连续的血糖监测fcontinuous glueosemonititors,CGM)是通过连续采集日序列的血糖水平，这包括了血糖波动动力学的重要信息。然而目前CGM资料的分析方法依然是针对低频血糖自我监视而设计的，因此连续数据中瞬时变化的重要信息在转化成可解释的临床统计数值和影像的过程中丢失。现在通过CGM数据的高级分析和形象化能很好的显示糖尿病的动态特性和通过标准统计量难以得到的临床信息，明显地改善了病人血糖调控的评估［4］。

　　2  血糖变异性与糖化血红蛋白的关系     

　　DCCT与UKPDS均证实HbAlc是血糖控制和预测糖尿病微血管并发症的金标准。但是临床上的确发现不少HbAlc相似的患者有着不同的血糖谱，并可能导致慢性并发症易感性不同；而有些糖尿病患者HbAlc水平不是很高，但是并发症却很早出现。这种差异可能与血糖变异有关。要明确血糖变异性与微血管并发症的关系首先必须明确血糖变异性与HbAlc的关系。Derr［5］通过对256名糖尿病患者长期自我检测的血糖数据的研究发现：血糖变异性对HbAlc的水平没有产生独立的影响，血糖变异对HbAlc产生的微小影响仅是通过对平均血糖水平的影响实现的。McCarter［6］对DCCT中1441例受试者血糖数据进行回顾性研究，以平均血糖标准差(SDMG)作为受试者血糖变异性衡量指标，发现SDMG对HbAlc的影响只有平均血糖水平(MBG)对后者影响的1／14。他们的研究得到了相同的结论：HbAlc是平均血糖水平的良好指标，却不能反映血糖波动的大小，血糖变异性对HbAlc的影响很小，也就是说如果血糖变异性对糖尿病微血管并发症的病程产生影响，那么这种影响很可能是独立于HbAlc的。

　　3  血糖变异与糖尿病微血管并发症关系的流行病学依据

　　3.1  Ⅰ型糖尿病：Mohsin等人在对878例Ⅰ型青少年糖尿病患者历时12年随访中发现在(1990～1994)、(1995-1998)、(1999-2002)3个不同诊断时间段中，虽然越来越多的病人选择了3次/d或更多的皮下注射胰岛素的方法，注射剂量也有显著增加，3组平均糖化血红蛋白差异却很小(8．5％，8．5％和8．4％)，同时发现在第三个诊断时间组的病人中糖尿病微血管并发症特别是视网膜并发症发生率显著下降［7］，这提示注射次数和胰岛素剂量的增加所带来的长期效果并不一定能使HbAlc明显降低，而有可能导致的是血糖波动幅度的降低和波动次数的减少，从而减少糖尿病微血管并发症的发生。然而通过分析DCCT l441名患者的餐前和餐后的七点血糖数据来评估血糖变异性对住院的Ⅰ型糖尿病患者的危险性。多因素Cox回归分析显示1d之内和2d之间的血糖变异对视网膜病和肾病等微血管病的发生和发展没有影响［8］。所以血糖变异对Ⅰ型糖尿病患者的影响需要更进一步的流行病学支持。

　　3.2  Ⅱ型糖尿病：Ⅱ型糖尿病患者血糖整体控制水平相似［HbAlc(8．2±1．2)％，（8．2±1．7)％］，但在血浆葡萄糖水平标准差不同(±5．1，±2．7mmol／L)的情况下，血糖控制不稳定的患者血清D-果糖、D-葡萄糖和D-乳酸水平均明显升高，提示其羟基应激程度增高。在Verona糖尿病研究中，通过对年龄在56～74岁的1409例Ⅱ型糖尿病病人随访，发现心血管疾病相关的死亡与FPG变异独立相关（P=0．007），与平均FPG以及FPG的坡度均不相关。所以空腹血糖的变异率比空腹血糖更能可靠的反映长期血糖控制和生存率的关系，同样显示长期的空腹血糖的变异率是Ⅱ型糖尿病病人十年生存率的独立预测因子［9］。 Gimeno．Orna等通过随访无视网膜病变的130例Ⅱ型糖尿病病人后发现空腹血糖变异率是Ⅱ型糖尿病病人视网膜病变的重要危险因素。越来越多的流行病学证据表明餐后血糖变异与血糖异常患者大血管并发症的发生有关［11］。不仅如此，Shiraiwa［12］等人发现在日本Ⅱ型糖尿病病人视网膜病变发展进程中，餐后血糖变异是比HbAlc更为重要的预测因子。

　　4  血糖变异与微血管并发症的体外试验证据     

　　体外的研究结果发现，在持续的高糖环境培养近端肾小管细胞发现TGF—betal表达增加230％(p<0．05)胶原合成未见增加，而间断的高糖环境培养使TGF－betal表达增加352％(p<0.01)并且胶原合成增加。在成纤维细胞中也观察到类似的结果。预示着体外实验中短暂的血糖波动会对细胞产生更为重要的病理效应［13］。Qualiaro等在培养人脐静脉内皮细胞时，分别给予稳定低糖浓度(5mmol／L)、稳定高糖浓度(20 mmol／L )和波动性糖浓度(5 mmo1／L和20mmol/L每24h交替)的培养环境，2周后发现3组细胞的PKC活性分别为基础状态的150％、350％和600％(P<0．001)，波动性高血糖较稳定性高血糖可更强烈地激活PKC；与此同时，波动性高血糖组的细胞凋亡增加也最为显著［14］。随后他们发现持续高血糖和间断性高血糖都能通过高表达ICAM-1．VCAM-1 and E-selectin  production激活PKC，而后者更加明显［15］。因此，在血糖与糖尿病慢性并发症的关系上，HbAle能反映出量的效应，但不能反映血糖不稳定的质的效应。血浆葡萄糖水平变异性所起的生物效应对糖尿病慢性并发症危险性的作用在某些情况下可能超过了血糖绝对水平的作用。

　　5  血糖变异性与氧化应激   

　　糖尿病的氧化应激状态不但可以直接引起心、脑、肾以及胰岛β细胞的损伤而且在糖尿病并发症的发生与进展中起到了的重要作用。Browrllee［16］提出的统一机制学说认为，经典的糖尿病并发症的多元醇途径、糖基化终末产物(AGEs)途径、蛋白激酶C(PKC)途径和氨基己糖途径均是高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多的结果。自由基与DNA、蛋白质和脂类反应后的氧化产物，如8-羟基脱氧鸟苷酸(8-OhdG)、8-iso前列腺素2a(8-iso PGF2a)等可以作为反映自由基水平或者氧化应激反应的标志物［17］。Louis Monnier等［18］的研究认为急性血糖波动比持续的高血糖状态更能促进氧化应激反应的发生，氧化应激反应的标志物－24h8-iso前列腺素2a(8－iso PGF2a)含量与反映急性血糖变异的指数－平均血糖漂移幅度(MAGE)呈显著相关，而与24h平均血糖水平、空腹血糖水平以及糖化血红蛋白水平没有显著关系，血糖波动最大的Ⅱ型糖尿病受试者的氧化应激产物甚至是血糖波动最小的受试者的4倍。研究发现平均血糖漂移幅度(MAGE)可以作为氧化应激产物重要的预测因子，而非餐后血糖漂移(PPAUC)，这可能预示着血糖变异除餐后血糖漂移引起致内皮细胞损伤和动脉粥样硬化作用外，还与微血管并发症相关。该研究的试验对象是血糖变异相对较小的非胰岛素的Ⅱ型糖尿病患者，如果这一结果同样被针对血糖变异较大的Ⅰ型糖尿病患者或者胰岛素治疗的Ⅱ型糖尿病患者的大样本临床研究所证实。那么与氧化应激相联系后，血糖变异性将可以成为独立于糖化血红蛋白的糖尿病慢性并发症的预测因子。

　　6  争议   

　　正当越来越多的体外实验、动物实验以及流行病学证据表明血糖变异性与糖尿病微血管并发症存在必然联系时，最近Kilpatrick．S［8］等人的一项对DCCT研究中1441例Ⅰ型糖尿病患者数据的回顾性研究却得出了相反的结论：血糖变异性(患者一天内血糖的波动)并不是Ⅰ型糖尿病血管病变的额外危险因素，而餐后血糖漂移也没有比空腹血糖显示出与微血管病变更大的相关性，同时仍然强调糖化血红蛋白在预测远期糖尿病微血管病变上依然是唯一的标准。根据Kilpatrick等人的结论，如果2个新诊断的Ⅰ型糖尿病病人开始胰岛素强化治疗，只要保持病程中糖化血红蛋白<7．0％且不发生严重低血糖反应，血糖变异较大的病人并不会产生出比变异较小的病人额外的远期糖尿病微血管并发症的危险。笔者认为虽然Kilpatrick．S等人的研究是到目前为止对Ⅰ型糖尿病血糖变异性与糖尿病微血管并发症的关系讨论中最为直接的流行病学证据，但是血糖数据是通过自我血糖监测(SMBG)测得的，与持续血糖检测系统(CGMS)相比，无论一天内血糖监测次数有多频繁，仍然无法完整地表现1d内的血糖变异性。   血糖变异性是反映血糖不稳定的质的效应，与HbAlc相互影响较小，流行病学资料、体外研究等均间接地显示血糖变异性参与糖尿病微血管并发症的病理生理机制，特别是Louis Monnier等人通过人体实验观察到急性血糖波动要比持续的高血糖状态更能促进氧化应激反应的发生，提出了血糖变异性可能是独立于糖化血红蛋白之外的糖尿病慢性微血管并发症的预测因子的假设。然而Kilpatric k’s的研究结果并不支持以上假设。综上所述，关于血糖变异性与糖尿病微血管并发症的关系仍然需要长期、大样本、前瞻性且使用持续血糖检测系统(CGMS)评估血糖变异性的临床研究以及相关机制的基础研究来进行进一步的阐明。

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