性激素与精神分裂症的相关性研究进展
【关键词】 性激素；精神分裂症；相关研究
【关键词】 性激素；精神分裂症；相关研究
精神分裂症是一种常见的病因尚未完全阐明的精神疾病。随着对其病因、发病机理、和预后探索的不断深入，神经内分泌与精神分裂症的关系逐渐成为人们关注的焦点。现将其有关研究进展综述如下。
1 流行病学研究
流行病学的研究资料表明，精神分裂症无论在发病年龄、病程、疾病的临床表现或是在对抗精神病药物的反应及预后方面均存在着明显的性别差异。
1.1 性激素与发病年龄 现有研究资料比较一致的观点认为，青春期后女性精神分裂症患者发病年龄大于男性。Hafner等［1］的调查发现，与女性患者相比，男性精神分裂症的发病年龄提前了3 a～4 a。此现象的可能原因是：（1）大脑解剖的性别差异；（2）男性在出生时产伤的发生率稍高于女性；（3）雌激素和雄性激素等性激素差别的影响；（4）女性结婚年龄早于男性，可能起到一定的缓冲作用；（5）男性接触酒精及其他有害物质的机会较女性多。不同性别间不仅发病年龄存在性别差异，而且患病年龄段也表现有性别的差异。青春期以前两性的发病率无明显差异；青春期后女性精神分裂症患者首次发病年龄迟于男性，到了女性绝经期精神分裂症的发病率呈现出新的特点。与男性相比，女性患者在绝经期正是机体内雌激素快速下降的年龄段，内分泌系统处于比较紊乱的状态［2］，此时处于另一发病高峰期。
1.2 性激素与临床表现 流行病学研究资料显示，女性患者发病初期症状较轻，且多以阳性症状为主，如幻觉、妄想、思维紊乱等；男性患者则精神病性症状多以阴性症状为主，如情感淡漠、意志减退等。女性患者在怀孕期间的精神症状明显减轻，但产后病情显著加重，提示精神症状与体内激素水平的变化存在某种关联［3］。
1.3 性激素与疗效 临床流行病学资料表明，男性患者对抗精神病药物治疗反应较差，需要较高剂量，并且药物治疗的不良反应较多（如锥体外系症状），疾病预后较差。女性患者则相对略优于男性患者。绝经期后的女性患者则不存在这种性别差异［4］。
基于上述现象，有人提出了“雌激素保护学说”。他们认为男女两性在精神分裂症的发病年龄、疾病表现及治疗和预后的差异皆归因于性激素水平的不同［1，2］。但是不同的观点认为精神分裂症的性别差异有着其他的因素［5］，如女性患者发病年龄略迟于男性，则其病前社会功能形成良好，诸如学习、职业和家庭相对得到了较充分的，而且女性患者的治疗依从性略优于男性，药物滥用的比例显著低于男性，因此精神分裂症表现出性别的差异。
2 发病机制研究
精神分裂症的动物模型至今尚未能令人信服的建立起来。目前精神分裂症的发病机制研究主要涉及到不同神经递质的异常。因此利用动物开展性激素对神经递质影响的观察，就成为一个间接的揭示激素与精神分裂症关系的探索手段。
2.1 性激素与5羟色胺1A（5HT1A）受体 精神分裂症患者存在多种神经递质的异常变化。尸检显示，精神分裂症患者前额叶皮质的5HT1A受体密度减低，另外非典型抗精神病药物氯氮平对5HT1A受体有较高的亲和力，显示出较低的锥体外系症状，表明5HT1A受体与精神分裂症有密切的相关性［6］。Birzniece V 等［7］研究表明，雌激素减少5HT1A受体基因在大脑背侧缝隙核、海马、杏仁体的表达，孕激素对5HT1A受体基因在缝隙核的表达与雌激素有协同作用，但可以增加5HT1A受体在海马的表达。
2.2 性激素与5HT2A受体 Sumner BE 等［8］进行的动物实验揭示，雄性激素及雌激素能够增加雄性小鼠脑区5HT2A受体mRNA和结合位点的密度。雄性小鼠去势后雄性激素或雌激素可显著增加背侧缝隙核5HT2A受体mRNA量，提高额叶、扣带回、嗅皮质和伏隔核5HT2A受体结合位点，而5a二氢异雄酮则无此作用，因为其不能被转变成雌激素。表明雄激素是通过芳香化酶转化为雌激素后而发挥作用，这也解释了只有雌激素才能增加尾状核壳部5HT2A受体的结合位点，原因是此区缺少转化为雌激素必需的芳香化酶。
2.3 性激素与多巴胺（DA）受体 精神分裂症的多巴胺神经递质异常学说曾经引起很大的反响，得到广泛的、比较一致的认可。目前分子生物学的发展已经将多巴胺受体分为D1受体家族和D2受体家族，D1受体家族包括D1受体和D5受体。Lee D 等［9］在进行小鼠实验研究中发现，雌激素增加D5受体在中枢神经元中的表达，孕激素也显示出相同的作用。然而孕激素是通过雌激素的间接介导作用而发挥作用，二者起到协同的作用。一些动物研究显示［10］，雌激素可增加D2受体的密度，降低多巴胺受体的敏感性，进而起到拮抗多巴胺的作用，显示出一定的抗精神病效果。
2.4 性激素与GABA受体 GABA是中枢神经系统分布广泛的一种抑制性神经递质，近年来的研究表明，精神分裂症患者存在着该递质的功能异常。有证据表明［11］，类固醇衍生物包括孕激素、雌激素能够改变对GABA的生理反应，通过与GABA受体的直接结合而起作用。这样就使得性激素与精神分裂症的发病通过GABA系统而联系起来。
2.5 性激素与惊跳反射弱刺激抑制(PPI) PPI是认知心信息加工学说一个常用的研究术语，是衡量感觉阈控功能的常用指标。大量的研究表明精神分裂症患者存在PPI的异常，而此现象是通过与5HT1A受体的结合而起作用。Andrea Gogos 等［12］研究显示，不论是大剂量或小剂量的雌激素与孕激素联合应用均可防止PPI的分离，但是两者小剂量的分别应用则无此作用，大剂量的雌激素单独应用也可显示出这种抑制作用。其作用机制为雌激素诱导孕激素受体在背侧缝隙核的表达，两者共同抑制5HT1A受体的表达，影响PPI的活动，改善精神分裂症的症状。
3 临床研究
精神分裂症与性激素是否存在某种关联，临床上不同的学者进行了大量的探索性研究。实验的方法不同，研究的侧重点各异，得出的结论也大相径庭。
3.1 精神分裂症患者性激素水平的变异 人体性激素的水平在不同性别之间存在很大的差异，并且绝经前女性性激素随着月经周期的变化而波动。
3.1.1 男性患者与正常人性激素水平的比较 Taherianfard 等［13］进行的一项包括49例男性精神分裂症患者对照研究显示，首发精神分裂症患者孕激素、雌激素水平明显低于正常对照组，雄激素水平也低于正常对照组，但经过抗精神病药物治疗后患者组的雌激素、孕激素仍显著低于正常对照组，雄性激素两组无明显差异，提示较低的雌激素水平可能是精神分裂症的属性标志，而雄激素水平的降低可能是精神分裂症的状态标志。Akhondzadeh S 等［14］在一项设有对照组的横断面研究中也发现男性精神分裂症患者的雄性激素和游离雄性激素显著低于正常对照组，阴性症状明显的催乳素水平显著高于对照组，不典型阴性症状组则无此现象。
3.1.2 女性患者与正常对照组性激素水平比较 不同的实验均表明女性精神分裂症患者体内雌激素的水平均低于正常人的平均水平［15］。研究发现，在月经周期的不同时期，雌激素水平均低于正常对照组，应用典型或非典型抗精神病药物治疗后，患者的雌激素水平仍低于正常范围。提示精神分裂症患者的雌激素明显低于正常人，可能存在低雌激素血症［16］。
3.1.3 女性患者月经周期精神症状的变化 随着女性月经周期的变化，体内性激素如雌激素、孕激素及雄性激素也处于不断的变动之中。精神分裂症患者的症状与性激素的波动存在一定的相关性。SOHyun Choi等［17］对30例月经的女性精神分裂症患者的研究表明，24例简明精神病量表（BPRS）总分在月经前期最高，而在月经后期则最低。BPRS量表中的焦虑/抑郁、退缩/迟滞项目分值在整个月经周期的三个时相存在着显著性的统计学差异。但精神病性症状则无此差异。平均的血清雌激素水平从月经前期到月经后期显示出一个不断升高的趋势。然而BPRS的分值变化与雌激素水平的变化缺乏显著的相关性。此项研究提示女性精神分裂症患者经前精神症状的恶化可能不是疾病症状的加剧，而可能是经前期情绪、行为或躯体异常症状的伴发现象。
3.2 抗精神病药物与性激素水平的相关性 目前的抗精神病药物大都是通过递质阻断机制而发挥作用，几乎不可避免地对丘脑垂体性腺轴产生影响，比较一致的观点是抗精神病药物治疗或多或少会引起催乳素水平的升高，至于对其他性激素的影响则结果不一。
不同的抗精神病药物对性激素水平的影响有着明显的差异。自从典型的抗精神病药物应用于临床以来，药物治疗引起的高催乳素血症就成为精神医学界关注的热点。非典型抗精神病药物氯氮平的问世开创了抗精神病药物治疗几乎不影响催乳素水平的先河。Kapur S 等［18］进行的一项关于男性精神分裂症患者的研究显示，氯氮平单独应用很少引起催乳素水平升高，当联用氟哌啶醇时，多巴胺D2受体的结合率明显升高，从而引起催乳素水平显著升高，表明催乳素与D2受体密切相关。提示临床上可利用测定患者体内催乳素的水平来评估药物的抗精神病效果。
Kinon BJ 等［19］在一项开放性、前瞻性的应用奥氮平替代典型抗精神病药物或利培酮的实验中发现，换用奥氮平后，不论男女两性催乳素水平都显著的降低。男性患者换用奥氮平后游离睾酮显著减少，但总睾酮无明显变化。女性患者的月经周期显著改善，月经稀少及溢乳现象得到解决，两性性功能障碍明显改善。
抗精神病药物对不同性激素的影响不同。Markianos M 等［20］在对16名男性精神分裂症患者的研究发现，原来服用氟哌啶醇的患者在换用利培酮后催乳素水平显著增加，雄性激素、LH、FSH基本无改变。
3.3 精神症状与性激素水平的相关性 研究资料显示［17］，性腺类固醇激素与精神分裂症患者的精神症状存在一定的相关性。有较多证据支持的雌激素“保护学说”认为，精神病理症状随着雌激素的升高而改善，伴随着雌激素的下降而症状出现恶化。
3.3.1 性激素与认知功能 精神分裂症患者存在明显的认知功能损害，而性激素与认知功能显示出某种相关性。Hoff AL等［21］对22例女性精神分裂症患者的研究发现，平均雌激素水平与患者的认知功能存在显著的正相关，尤其是总体认知功能、言语和空间陈述性记忆以及知觉运动速度等方面特别明显；与精神病性症状的相关性不甚明显。较高雌激素水平的女性精神分裂症患者显示出较好的认知能力。
3.3.2 性激素与阴性症状 Shirayama Y等［15］进行的一项包括28例男性精神分裂症患者的研究发现，雄性激素与阴性症状显著相关，孕激素则关联不明显。阴性症状明显的患者组雄激素水平显著与正常对照组不同，而轻度阴性症状患者与正常人的雄激素水平无明显差异。Goyal RΟ等［22］进行的临床对照研究也显示，雄激素水平与精神分裂症的阴性症状存在显著的负相关。
3.3.3 性激素与阳性症状 临床上雌激素和雄性激素与精神分裂症阳性症状的关系少见报道。Hugh Jones 等［23］在一个短篇报道中显示，酚氟拉明诱发的催乳素变化值与阳性症状量表中的幻觉、妄想分量表和阳性症状量表总分呈显著正相关，而与阴性症状量表无显著相关。
3.4 性激素治疗与精神分裂症疗效的相关性 因为雌激素用于精神分裂症的治疗作用还未得到公认，临床上应用雌激素治疗精神分裂症的报道较少。Akhondzadeh S 等［24］对32例处于生育期的女性精神分裂症患者的双盲、安慰剂对照研究中，实验组联用雌二醇0.05 mg・d-1和氟哌啶醇，对照组单用氟哌啶醇加安慰剂，治疗8 w末，两组的阳性、阴性和一般精神病理性症状均有显著的改善，但实验组在阳性、一般精神病理性症状及PANSS量表总分方面明显优于对照组。此研究显示，雌激素在治疗慢性生育期女性精神分裂症患者的过程中可能是一有效的联合治疗手段。另外有研究表明［25］，大剂量雌激素补充治疗，在改善精神分裂症症状方面优于安慰剂及低剂量组。
Strous RD 等［26］进行的双盲、安慰剂对照实验中，将30例有明显阴性症状的精神分裂症患者随机分为雄性激素补充组和安慰剂组，两组接受相同剂量的抗精神病药物治疗。治疗6 w末显示，雄性激素组在阴性症状、焦虑、抑郁症状方面改善显著，阳性症状两组无显著差异。表明雄性激素可能提高抗精神病药物治疗阴性症状、抑郁、焦虑症状的作用。
然而，颇有争议的结论也时有出现。Kulkarni J 等［27］进行的雌激素临床对照研究显示，联用雌二醇患者组与单用抗精神病药组相比，精神症状的改善较快速，但这种改变并没有一直持续到整个治疗过程中，两组患者在治疗8 w末均达到了相同的治疗程度。提示雌激素可能有提升抗精神病药物反应的催化作用。Louza MR 等［28］在一项双盲、安慰剂对照实验发现，虽然联合应用雌激素组的患者显示出更好的改善趋势，两组最终表现为相似的临床效果，不良反应和抗胆碱能药物的应用也基本相同。
综上所述，性激素与精神分裂症的关系错综复杂，不是一个简单的因果关系的问题，就连最引人瞩目的雌激素“保护学说”也招来众多疑问。最近Chua WL 等［29］进行的Cochrane协作分析得出的结论为：在进行精神分裂症的治疗过程中，配合或者不配合孕激素、联合应用雌激素没有显示出令人信服的优于安慰剂的优点。因此精神分裂症与性激素的关系值得进一步的深入探讨。
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