精神分裂症与5

【关键词】  精神分裂症；5

　　【关键词】 精神分裂症；5羟色胺系统；基因多态性；受体；生物学

　　本文综述5羟色胺（5HT）的生物学特性、受体药理遗传学、转运蛋白以及代谢酶等近年来在精神分裂症分子遗传学相关领域的研究进展。随着分子克隆，放射性配体方法和FMRI等技术应用于精神药研究，特别是近10年来发现新一类属于5HT2/D2拮抗剂（SDAs）的非典型抗精神病药物（如氯氮平，等）逐渐成为精神分裂症的一线药物。从这两个系统的已知受体、转运蛋白和代谢酶基因上寻找精神分裂症功能多态性并进行关联分析（候选基因法）是目前最好的手段之一。

　　1 5HT系统生物学活性和受体分类、分布、功能

　　5HT受体亚型有14种之多，除5HT3属配体门控离子通道外,大部分受体属于G蛋白偶联，具有7个跨膜结构的5HT受体。

　　1.1  5HT1受体           

　　5HT1A受体主要存在于额叶皮层、中缝背核群、海马、杏仁核、脊髓前脑等脑区中；5HT1B受体主要存在于纹状体、质、基底神经节、下丘脑、垂体、新皮层和平滑肌上；5HT1C受体主要分布于脑室的脉络丛、丘脑下核、黑质、中缝核、网状核和蓝斑等脑区。麦角酸二乙胺（LSD）与5HT1C受体有较高的亲和力，结合后能使人产生幻觉及感知觉障碍，5HT1E受体的分布与5HT1D相似，但它弥散分布于大脑皮层，与各种精神活动关系密切。

　　1.2  5HT2受体           

　　5HT2A受体主要分布于皮质、带状核、嗅结节等。5HT2A受体与人类5HT行为综合征相关，并与自杀、抑郁、精神分裂症相关。如：5HT2A受体基因的T102C多态性与精神分裂症和药物治疗的反应相关，但仍然没有取得一致的意见。5HT2C受体主要分布于边缘系统、基底节、下丘脑和脑室脉络丛，激活该受体可使神经元去极化，导致兴奋性效应。有尸检报告称：5HT2C受体mRNA在精神分裂症患者大脑中的分布与常人有显著差异性。近年来有关5HT2C受体启动区基因多态性与精神分裂症患者对非典型神经阻滞剂的反应、迟发性运动障碍、精神药物所致体重增加相关，结果也非常不一致。

　　1.3  5HT3受体           

　　5HT3受体是5HT受体中唯一属于离子通道偶联受体家族的受体，通过膜去极化启动细胞反应。主要分布于大脑皮层、海马、尾状核、下丘脑、小脑等部位。有报导其与精神分裂症和双相情感障碍有关，精神分裂症遗传标志是11q14q21区域易位，双相情感障碍的遗传标志是q22部位易位。

　　1.4  5HT4、5HT5、5HT6、5HT7受体5HT4受体主要分布于大脑皮层、丘脑、下丘脑等；5HT5又分为5HT5A受体和5HT5B受体，两者同源性很高，国内贺林等［1］运用单倍型分析，检测5HT5A受体18C/T和19G/C基因多态性发现，单倍型18T和19C及其基因性与对照组有显著性差异，5HT5A受体基因参与了精神分裂症的病理过程；5HT6主要分布于大脑的纹状体，其次是嗅球、大脑皮层、海马等区域；5HT7受体mRNA在中枢神经系统（CNS）内主要分布于下丘脑、丘脑、海马、边缘区，在视交叉上核也有大量的5HT7受体mRNA分布，提示该受体可能参与昼夜节律的调节。

　　2 5HT2A受体基因多态性与精神分裂症

　　5HT2A受体基因位于13q14~21，包含有三个外显因子，基因扫描证实共20kb长，这些基因包括编码区和非编码区多态性，作为突触后受体广泛分布于新皮质，而海马含量较少。

　　Inayama等［2］研究发现，5HT受体基因静态T/C突变（即氨基酸第102位碱基出现变异），Arranz等［3］报道：5HT2A受体编码区Ｔ102Ｃ多态性与精神分裂症有关,且与对氯氮平的反应有关。对氯氮平反应良好者的Ｃ102/Ｃ102纯合子基因型的频率低于无反应者,而Ｔ102/Ｔ102纯合子频率则高于无反应者。他们还发现,5HT2A受体启动子区域G1438A和编码区His452Tyr多态性也与对氯氮平的反应有关,对氯氮平治疗无反应者的Ｇ1438等位基因纯合子频率和Tyr452等位基因频率均高于有反应者。

　　有关此启动子区和编码区域抗精神病药物所致的迟发性运动障碍（TD）和药物诱导的体重增加有关联。如有报道59名TD患者发现，1438GG基因型分布频率明显增高，且有102CC和1438GG者异常，不自主运动量表（AIMS）评分中躯干运动分值增高，而His452Tyr基因多态性与TD关联。同时也有报道伴有TD的精神分裂症患者5HT2A受体基因的C102等位基因频率明显高于非TD者，且具有C102等位基因的患者对药物疗效差，可能需要加大抗精神病药物剂量，因而更易引起TD，当然也有许多其它阴性的报道。由于5HT2A受体基因是一个静态突变，而非功能性突变，它并不引起蛋白质氨基酸序列的改变。提示这一多态性本身可能不涉及精神分裂症的发病机制，可能与精神分裂症的致病位点相连锁，这一位点或许就在5HT2A受体基因结构中，或与5HT2A的T102C多肽位点相邻。导致各种研究结果迥异的原因可能是精神分裂症本身存在遗传异质性，而且精神分裂症作为多基因病，其单一基因的微弱效应需要大样本分析。1999年O，Donovan提出，试验患者样本至少应该有1000例，关联与否方可得出结论。

　　3 5HT2C受体基因多态性与精神分裂症

　　5HT2C受体基因定位于Xｑ24区,除分布于脉络膜丛、前嗅核、梨状区内嗅皮质、纹状体及杏仁核，在额叶皮质的分布可能参与精神分裂症的病理生理机制。Castensson［4］以精神分裂症患者尸检脑组织与正常死亡人的脑组织对照发现，精神分裂症患者脑组织中5HT2C受体密度降低，与对照组相比有极显著差异，并且发现高度表达的mRNA也与对照组有显著性差异，此外MAOB含量也与对照组有显著性差异，其余受体基因的比较研究未发现有显著性差异。5HT2C受体可能含有非典型抗精神病药如氯氮平的作用位点，并与非典型抗精神病药物氯氮平有较高的亲合力（Ki=8.6nM）。提示5HT2C受体可能参与氯氮平的药理作用机制。

　　Segman［5］研究发现，TD组的Ser等位基因频率明显高于非TD组，且AIMS评分也明显高于非TD组，而且AIMS评分明显高于带有Cys等位基因者。因此，他推测长期使用抗精神病药物会引起5HT2C受体功能上调，具有Ser等位基因的5HT2C受体对mccp的结合力增加，因而对mccp所引起的5HT2C的调节能力降低。事实上研究发现汉族人群5HT2C受体的23Ser等位基因非常罕见，仅为1/165，并且该功能多态性意义不明。因此5HT2C受体基因Cys23Ser多态性在中国人的TD发生中意义不大。另外5HT2C受体其他功能位点突变可能也对TD的发生有一定影响（启动区758C/T,695G/C单核苷酸置换多态性），而启动区697G/T单核苷酸可能使精神分裂症的易感性增加。

　　Sodhi等［6］未发现此基因的多态性与精神分裂症有关联,但报道90%对氯氮平有反应的患者有1个或2个ser23等位基因,而在无此等位基因的患者中对氯氮平有反应者仅占59%,表明这个突变可预测对氯氮平的良好反应。Masellis等［7］则认为5HT2C的cys23ser多态性与对氯氮平的反应无关,抗精神病药物治疗的结果是患者体重的增加，这不但加重了患者与系统性疾病共患的风险，而且影响精神分裂症患者服药依从性。